Неалкогольный стеатогепатит: этиология, патогенез, диагностика и лечение

2 січня 2018 о 17:26
14165

3323121561Неалкогольная жировая болезнь печени — наиболее распространенная патология этого органа во всем мире. У около 25% жителей Соединенных Штатов Америки (США) диагностируют неалкогольную жировую болезнь печени и предполагают, что у четверти из них уже присутствует неалкогольный стеатогепатит. В настоящее время окончательный диагноз неалкогольного стеатогепатита устанавливают на основе гистологических доказательств не только относительно наличия повышенного количества жира в гепатоцитах (стеатоз), но и повреждения клеток, некротических их изменений и накопления воспалительных клеток в ткани печени.

В отличие от изолированного стеатоза, неалкогольный стеатогепатит приводит к прогрессированию фиброза ткани печени, некрозу гепатоцитов, предрасполагает к развитию цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, может приводить к развитию тяжелой печеночной недостаточности и даже смерти. В связи с этим ученые Великобритании и США провели обзор, основное внимание в котором уделили эпидемиологии и патогенезу неалкогольного стеатогепатита, которые лежат в основе разработки практических рекомендаций и лекарственных средств для лечения пациентов с этим заболеванием. Результаты данной работы опубликованы 23 ноября 2017 г. в «New England Journal of Medicine» («Журнал медицины Новой Англии»).

Неалкогольный стеатогепатит имеет выраженную взаимо­связь с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом. Результаты недавнего анализа исследований с участием более 8,5 млн человек из 22 стран свидетельствуют, что более 80% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом имеют избыточную массу тела или ожирение, 72% — дислипидемию, а 44% — диагностированный сахарный диабет 2-го типа. Эти данные подтверждают концепцию, что неалкогольный стеатогепатит является не только печеночным коррелятом метаболического синдрома, но также и системным нарушением энергетического гомеостаза, который часто сопровождает висцеральное ожирение.

В отличие от неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольный стеатогепатит выраженно ассоциируется с фиброзом ткани этого органа в соответствии с результатами гистологических исследований, но также имеет свойство регрессировать обратно к стеатозу печени. Считается, что тяжесть фиброза печени является единственным гистологическим показателем, независимо прогностически достоверным в отношении дальнейшей прогрессии заболевания, показаний для трансплантации печени и смертности пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Тем не менее стоит понимать, что темпы прогрессии фиброза (и регрессии) значительно различаются у отдельных пациентов и могут быть нелинейными во времени даже у одного человека.

Неалкогольный стеатогепатит обусловливает рост заболеваемости и распространенности первичных злокачественных новообразований печени во многих странах. Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет по меньшей мере 1–2% в год среди американских пациентов с циррозом печени, связанным с неалкогольным стеатогепатитом. Более того, по мнению авторов, неалкогольный стеатогепатит, скорее всего, станет главной причиной трансплантации печени в США к 2020 г.

К сожалению, неалкогольную жировую болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит все чаще диагностируют и у детей, причем в педиатрической популяции эти заболевания также наиболее выраженно связаны с ожирением. Исследование, проведенное при участии более чем 250 тыс. датских детей, показало, что ожирение у этой популяции значительно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы во взрослом возрасте, что вызывает обеспокоенность в связи с тем, что эпидемия детского ожирения потенциально может породить эпидемию хронических заболеваний печени, цирроза и злокачественных новообразований этого органа, которые будут преследовать население всего мира ближайшие десятилетия. Экономическое бремя неалкогольной жировой болезни печени уже огромно, ведь только лишь в США оно оценивается ежегодно в 100 млрд дол. США, при этом бо`льшая часть расходов связана именно с неалкогольным стеатогепатитом и его последствиями.

Авторы отмечают, что неалкогольный стеатогепатит всегда развивается на фоне стеатоза печени. Однако наличие стеатогепатита не всегда коррелирует с выраженностью стеатоза печени, оцениваемой по результатам биопсии органа или при помощи современных визуализационных методов диагностики. Поскольку в этих тестах главным образом фиксируется содержание триглицеридов в печени, а сами триглицериды не являются непосредственно гепатотоксичными, предполагается, что повреждение гепатоцитов вызвано токсичными предшественниками триглицеридов или продуктами их метаболизма.

Повреждение и гибель гепатоцитов — ключевые отличительные признаки при дифференциальной диагностике неалкогольного стеатогепатита от изолированного стеатоза печени. Однако остается спорным, является ли повреждение клеток причиной или же вторичным следствием воспаления. Ученые не исключают генетической составляющей и эпигенетических факторов риска развития как неалкогольной жировой болезни печени в целом, так и неалкогольного стеатогепатита в частности.

Также существуют и модифицируемые факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Результаты исследований демонстрируют взаимосвязь этих заболеваний с изменением микробиома кишечника, в связи с чем необходимо изучить, может ли непосредственное манипулирование кишечной микробиотой при помощи антибиотиков, пребиотиков или пробиотиков использоваться в рамках профилактики или лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Считается, что ненормированная посменная работа и путешествия, нарушающие нормальный режим питания, циклы сна и циркадные ритмы, способствуют развитию ожирения, метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени.

Неалкогольный стеатогепатит и его осложнения гораздо менее распространены, чем изолированный стеатоз печени у населения в целом. Это свидетельствует о том, что большинство людей с неалкогольной жировой болезнью печени способны избегать, сдерживать или компенсировать стрессоры, которые приводят к развитию или прогрессированию неалкогольного стеатогепатита.

Лицам группы повышенного риска развития неалкогольного стеатогепатита или фиброза печени авторы рекомендуют проводить диагностические мероприятия, чтобы подтвердить или опровергнуть клинические подозрения о повреждении печени, связанном с неалкогольным стеатогепатитом, оценить тяжесть поражения печени и определить тяжесть фиброза, поскольку эта информация имеет принципиально важное значение при разработке планов менеджмента заболевания. Биопсия печени в настоящее время является наиболее широко распространенным методом диагностики неалкогольного стеатогепатита и выявления фиброза печени. Однако разрабатываются и менее инвазивные подходы, которые в конечном итоге позволят диагностировать неалкогольный стеатогепатит путем объединения панелей биомаркеров в сыворотке крови, новых визуализационных методов, которые могут диагностировать фиброз печени, и динамических тестов функции печени, а генетический скрининг может еще больше улучшить диагностическую точность.

Для эффективного управления течением неалкогольного стеатогепатита необходима точная и своевременная диагностика, поскольку в настоящее время основным и вполне достаточным вмешательством при неалкогольном стеатогепатите без фиброза печени является модификация образа жизни. Безусловно, на усмотрение лечащего врача может быть назначена противовоспалительная или витаминотерапия.

Согласно заявлению авторов, в настоящее время проводится ряд крупных клинических исследований, направленных на выявление эффективных и безопасных методов лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и фиброзом печени, основные усилия которых сосредоточены на таргетинге трех общих патологических процессов, которые приводят к развитию и прогрессированию неалкогольного стеатогепатита: метаболический стресс, воспаление и фиброз.

Многие из испытуемых фармакологических агентов влияют более чем на одну из предполагаемых мишеней, а также рассматриваются их комбинации. Результаты нескольких испытаний уже представлены общественности, но ни один агент еще не получил одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration) для лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Разрабатывается консенсус относительно общих принципов лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Во-первых, относительно рискованное и довольно дорогостоящее лечение заслуживает внимания у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания и развития осложнений, но не оправдано у пациентов с более низким риском. Во-вторых, не может быть использована терапия, повышающая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований, потому что эти заболевания и так являются ведущими причинами смерти среди пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

В-третьих, необходимо активно продвигать меры общественного здравоохранения, направленные на профилактику и управление неалкогольным стеатогепатитом и другими заболеваниями, связанными с метаболическим синдромом, путем пропаганды и поощрения приверженности здоровому питанию и физической активности, ограничения ненормированного и посменного графика работы, а также минимизации негативного воздействия факторов окружающей среды.

В заключение авторы акцентируют внимание, что неалкогольный стеатогепатит, связанный с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом, является основной причиной развития цирроза и злокачественных новообразований печени. Распространенность неалкогольного стеатогепатита в США приближается к распространенности сахарного диабета 2-го типа, а его экономическое бремя дополнительно подчеркивает важность разработки мер по профилактике и лечению пациентов с этим заболеванием.

Однако позитивным является тот факт, что этиология и патогенез как неалкогольной жировой болезни печени, так и неалкогольного стеатогепатита становятся все более изученными и понятными, уже выделены ключевые процессы (метаболический стресс, воспаление и фиброз), исследован ряд генетических и экологических факторов, повышающих риск развития и влияющих на прогрессирование неалкогольного стеатогепатита. Более того, активно проводятся исследования различных фармакологических агентов, нацеленных на вышеуказанные механизмы.

  • Diehl A.M., Day C. (2017) Cause, Pathogenesis, and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis. N. Engl. J. Med., 377(21): 2063–2072.

Олег Мартышин