В новом исследовании, проанализировав целостную геномную последовательность отдельных нейронов, ученым удалось найти веские доказательства увеличения количества нейромутаций по мере старения организма. Также было показано, что подобные механизмы значительно ускоряются у лиц с генетически обусловленными преждевременными процессами старения, что инициирует ранние нейродегенеративные изменения. Результаты работы, проведенной под руководством исследователей из Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital), США, и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), США, опубликованы в издании «Science» 7 декабря 2017 г.
До недавнего времени не существовало технологий, позволяющих оценить роль соматических не наследуемых мутаций в процессах старения и дегенеративных изменениях головного мозга.
Кристофер А. Уолш (Christopher A. Walsh), доктор медицинских наук, заведующий отделением генетики и геномики в Бостонской детской больнице и один из руководителей исследования, отметил, что вопрос о том, могут ли ДНК-мутации накапливаться в нейронах, обычно не участвующих в процессах деления, и являются ли они причиной когнитивных дисфункций, наблюдающихся по мере старения организма, был предметом давних дискуссий. Однако до настоящего времени не удавалось получить ответ на этот вопрос из-за невозможности упорядочить геном отдельной клетки. Но при этом было известно об уникальности накопленных мутаций для каждой клетки.
В новой работе командой исследователей проведено тестирование ДНК отдельных нейронов (n=161) из образцов post mortem Нейробиобанка Национального института здоровья (NIH NeuroBioBank), США. Полученные клеточные образцы были взяты от 15 здоровых лиц разного возраста (от 4 мес до 82 лет), а также от 9 человек с одним из двух нейродегенеративных и ускоряющих процессы старения расстройств (синдром Коккейна и пигментная ксеродерма).
Применяя новейшие экспериментальные методы геномного анализа данных, ученым удалось обнаружить точечные мутации в геноме каждой из нервных клеток. Тестируемые нейроны были получены из двух областей мозга, в наибольшей мере позволяющих оценить процессы старения, — зоны префронтальной коры и участка зубчатой извилины гиппокампа, представляющего фокус возрастных дегенеративных изменений.
По результатам проведенного геномного анализа установлено, что в нейронах неврологически здоровых лиц число генетических мутаций возрастало по мере естественного старения организма в обеих областях мозга. В то же время ускоренное накопление мутаций отмечалось в участках зубчатой извилины. По мнению исследователей, такие изменения могут быть связаны с тем, что в указанных областях нейроны обладают способностью к делению, в отличие от нервных клеток зон префронтальной коры.
Наряду с этим выявлено, что в образцах нейронов, взятых от пациентов с синдромом Коккейна и пигментной ксеродермой, с течением времени наблюдалось увеличение количества мутаций в префронтальной коре более чем в 2 раза по сравнению с объемами накопления мутаций в клетках неврологически здоровых лиц.
Оценивая полученные результаты, исследователи предложили термин «генозис», сочетающий представления о геноме и процессах старения, а также отражающий идею постепенного и неизбежного накопления мутаций, лежащих в основе старения головного мозга. Кроме того, ученые провели систематизацию описанных мутаций, в результате чего из всего их множества выделены три основных категории. Так, мутации, принадлежащие к категории так называемых часовых, по словам авторов, строго обусловлены механизмом старения и, накапливаясь по принципу часового механизма в обеих указанных областях мозга, не зависят от исходного неврологического статуса. Второй тип мутаций не коррелирует с возрастом индивида, однако при этом в нейронах зубчатой извилины число подобных мутаций со временем возрастает. Третий тип мутаций исследователи связывают с окислительным повреждением и дефектным восстановлением ДНК. В частности, установлено, что мутации этого типа выражены в нейронах при синдроме Коккейна и пигментной ксеродерме и в меньшей степени в здоровых нервных клетках, в то время как число подобных мутаций возрастает по мере старения организма.
В целом, резюмируя итоги проведенной работы, ученые подчеркнули важность поиска ответа на вопрос о вероятности сходства между нейродегенеративными заболеваниями и онкологическими процессами, учитывая их единую патогенетическую основу, связанную с мутациями ДНК.
- Boston Children’s Hospital (2017) Mutations in neurons accumulate as we age; may explain normal cognitive decline and neurodegeneration. ScienceDaily, Dec. 7 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171207141638.htm).
- Lodato M.A., Rodin R.E., Bohrson C.L. et al. (2017) Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science, Dec. 7 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
