В новом экспериментальном исследовании, проведенном на лабораторных животных с моделированным нарушением по типу расстройств аутистического спектра (РАС) и параллельно — в культуре нейронов in vitro, показано, что чрезмерная экспрессия гена UBE3A, ассоциирующегося с РАС, приводит к ремоделированию дендритной сети в процессе развития головного мозга. Работа опубликована в издании «The Journal of Neuroscience» 4 декабря 2017 г.
Процессы роста и тонкой дифференциации дендритной сети являются основополагающим направлением формирования структур головного мозга в антенатальном и на начальных этапах постанатального периода развития. Указанные процессы оптимизируют функционирование межнейронных сетей. В то же время количественные и качественные морфологические изменения дендритных характеристик, наблюдаемые на данном этапе развития, могут свидетельствовать о развитии РАС.
По итогам научно-исследовательского проекта, осуществленного коллективом ученых Бостонского университета (Boston University), США, установлено, что изменения в гене UBE3A, приводящие к возрастанию синтеза протеина E6AP, вызывают выраженное ремоделирование и сокращение объема дендритных сетей. Исследователям удалось продемонстрировать, что аналогичные трансформационные механизмы ответственны за описанные изменения как в гиппокампальных и корковых культурах нейронов in vitro, так и у лабораторных мышей с моделированным по типу РАС нарушением, обусловленным сверхэкспрессией Ube3A. Полученные данные позволили авторам прийти к заключению, что активация функций протеина E6AP вследствие чрезмерной экспрессии гена Ube3A, кодирующего его синтез, приводит к избыточной редукции дендритных сетей.
Объясняя основные выводы работы, ученые подчеркнули, что вариантное копирование гена UBE3A и аберрантная избыточная экспрессия белка гена E6AP являются общими этиологическими факторами в развитии РАС. В ходе наблюдений выявлено, что в клеточной культуре, равно как и у лабораторных мышей с трансгенным модифицированным РАС, избыточная экспрессия белка E6AP приводит к выраженному сокращению степени дендритной арборизации. Указанные эффекты опосредуются активацией сопряженных с этими процессами каспаз, а также расщеплением микротрубочек, что в итоге приводит к локальной дегенерации и ретракции концевых участков дендритных отростков. Учитывая же, что дендритный рост и ремоделирование играют ведущую роль в формировании межнейронных связей и последующей интеграции информации в процессе развития мозга, полученные данные описывают дисрегуляцию в структурной стабильности нейронов как ключевое звено развития РАС на клеточном уровне.
В целом, по мнению ученых, выполненное исследование позволяет провести достоверную идентификацию серии клеточных и молекулярных событий, составляющих потенциальный базис дисрегуляции механизмов связного функционирования нейронов и лежащих в основе социальных и коммуникативных дефицитных состояний, наблюдаемых при РАС.
- Khatri N., Gilbert J.P., Huo Y. et al. (2017) The autism protein Ube3A/E6AP remodels neuronal dendritic arborization via caspase-dependent microtubule destabilization. J. Neurosci., Dec. 4 [Epub. ahead of print].
- Society for Neuroscience (2017) Autism-linked gene stunts developing dendrites. ScienceDaily, Dec. 4 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/12/171204144801.htm).
Наталья Савельева-Кулик
