В недавней работе, результаты которой опубликованы в издании «Nature Communications» 13 ноября 2017 г., сообщается о том, что мембранный протеин может иметь решающую значимость в диагностике болезни Альцгеймера, поскольку участвует в регуляции важнейших внутриклеточных механизмов синтеза бета-амилоида (Aβ) — белка, прямо обусловливающего процессы нейродегенерации.
Результаты исследования предполагают новое направление в поиске методов терапии болезни Альцгеймера в будущем. Так, успешная идентификация молекулярных компонентов, влияющих на модификацию мембранных свойств, и уточнение роли мембраны, а именно эндоплазматического ретикулума (ERAD), в процессах диспозиции внутриклеточных протеинов, по мнению авторов, сможет привести к ингибированию нейродегенеративных изменений.
При участии ERAD происходят трансляция и синтез белков, синтез и транспорт липидов, а также процессы эвакуации протеинов с измененной конфигурацией. В новой работе ученые выявили, что один из функционально активных белков, регулируемых ERAD, является компонентом фермента гамма-секретазы, генерирующего Аβ. Авторы указали на то, что подобные результаты могут объяснить механизм развития болезни Альцгеймера, сложного нейродегенеративного процесса, обусловленного действием множества генетических, экологических факторов и приводящего к развитию быстро прогрессирующих нарушений памяти и других когнитивных функций.
До настоящего времени ни один из разработанных методов лечения при указанной патологии, затрагивающей более 47 млн людей во всем мире, не обусловливает возможности замедления развития заболевания. Нейротоксичность Aβ приводит к разрушению межнейроннных связей, что, в свою очередь, формирует основу для развития когнитивных дисфункций. Синтез Aβ из белка-предшественника является результатом активности фермента гамма-секретазы. Подобное явление — закономерный физиологический процесс, однако патологические изменения наблюдаются в случаях нарушения скорости синтеза и эвакуации токсичного Aβ, определяющего развитие нейродегенерации.
Авторы настоящего исследования отметили, что ранее было известно о вероятной генетической взаимосвязи между мембранным протеином (мембралин) и возможностью развития болезни Альцгеймера. В частности имелись данные о том, что устранение гена, определяющего экспрессию таких мембранных белков, приводит к ускоренной дегенерации моторных нейронов, однако клеточные функции этого протеина оставались неизвестны.
В новой работе, применяя методы протеомики, микроскопию и функциональную диагностику, коллектив исследователей продемонстрировал убедительные доказательства того, что мембралин является частью системы ERAD. Позже в модели болезни Альцгеймера на лабораторных животных были показано, что структуры ERAD, регулируемые активностью мембралина, участвуют в процессах деградации белка, являющегося частью комплекса ферментов гамма-секретазы. При этом снижение уровня мембралина приводит к прогрессированию нейродегенерации и нарушений памяти.
Резюмируя итоги, ученые отметили, что полученные результаты объясняют причины, по которым мутации, уменьшающие, экспрессию мембралина, обусловливают возрастание риска развития болезни Альцгеймера: подобные генетические изменения приводят к накоплению гамма-секретазы, деградация которой в указанных условиях заблокирована, и усиленному синтезу Aβ.
- Sanford-Burnham Prebys Medical Discovery Institute (2017) New player in Alzheimer’s disease pathogenesis identified. ScienceDaily, Nov. 14 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171114104222.htm).
- Zhu B., Jiang L., Huang T. et al. (2017) ER-associated degradation regulates Alzheimer’s amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity. Nat. Commun., Nov. 13 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
