По итогам новой работы, в ходе которой проведено обследование 200 детей с эпилептической энцефалопатией, методом целостного геномного секвенирования идентифицировано 8 отдельных генов, определяющих вероятность развития данного типа эпилепсии.
Известно, что около 30% пациентов проявляют резистентность к методам стандартной терапии, что определяет актуальность поиска этиотропного подхода в решении данной задачи. В то же время клинические проявления эпилепсии не отражают вариативность мутаций в геноме каждого отдельного пациента как первопричину заболевания, что, в свою очередь, затрудняет выбор оптимального лечения.
В научно-исследовательском проекте, осуществленном сотрудниками Торонтского университета (University of Toronto), Канада, под руководством Жака Л. Мишо (Jacques L. Michaud), профессора педиатрии и нейробиологии, проведено изучение особенностей генома детей с эпилептической энцефалопатией — эпилепсией, сопровождающейся умственными и общими нарушениями развития, — с целью поиска возможностей разработки более рациональной стратегии терапии указанного заболевания. «Изучая патофизиологию сопряженных генов, мы выдвинули гипотезу о возможном нахождении оптимального терапевтического решения и сокращении времени, затрачиваемого на клинико-инструментальную диагностику», — отметил Ж.Л. Мишо. В результате, основываясь на данных геномного секвенирования, командой ученых выявлено 8 новых генов, определяющих развитие данного типа эпилепсии. Основные положения проведенного исследования опубликованы в издании «American Journal of Human Genetics».
По мнению авторов, выводы работы могут иметь значимые следствия, поскольку полученные результаты не только обосновывают целесообразность систематического подхода в секвенировании целостного генома в практической клинической диагностике, но также демонстрируют, что мутации de novo (иначе известные как спонтанные мутации, не унаследованные от родителей) являются основной причиной эпилептической энцефалопатии. Так, у 32% испытуемых исследователи выявили специфические генетические изменения, ставшие основой развития указанной патологии. Ранее обследование этих детей с применением клинико-инструментальных методов не способствовало установлению основной причины заболевания.
Авторы подчеркнули, что секвенирование целостного генома в клинических условиях имеет оправданную ценность по сравнению с более традиционным подходом генетической диагностики, при котором изучается менее 2% генома. Таким образом, секвенирование целостного генома позволяет идентифицировать большее число вероятных мутаций.
Ж.Л. Мишо объяснил: «Мутации при таком заболевании, как эпилепсия, как правило, затрагивают отдельные сайты гена, тогда как мутации, обусловливающие нарушения умственного развития, чаще всего распределяются диффузно по всей области того или иного гена. Такая закономерность предполагает, что мутации при эпилепсии определяют фенотипические свойства соответствующих протеинов, что в дальнейшем может проявляться диапазоном градаций в степени активности белков. В противоположность этому, мутации, определяющие нарушения умственного развития, полностью дезактивируют ген. Таким образом, в контексте эпилепсии мутации de novo, по-видимому, связаны с механизмами деградации генов, в отличие от патофизиологического эффекта мутаций, вовлеченных в процесс развития интеллектуальных дисфункций». Также руководитель научного проекта подчеркнул, что знание описанных генетических механизмов имеет решающее значение для разработки персонифицированных методов лечения эпилепсии. Тем не менее необходимо проведение более детальной клинической пробации, прежде чем эти методы терапии смогут быть согласованы с генетическими профилями пациентов.
В целом же, авторы выразили уверенность в том, что дальнейшая разработка методологии целостного геномного секвенирования позволит значительно улучшить диагностические показатели описанных нарушений.
- Hamdan F.F., Myers C.T., Cossette P. et al. (2017) High rate of recurrent de novo mutations in developmental and epileptic encephalopathies. Am. J. Hum. Genet., 101(5): 664–685.
- Université de Montréal (2017) Eight new epilepsy genes discovered. ScienceDaily, Nov. 7 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171107093616.htm).
Наталья Савельева-Кулик
