В настоящее время клеточные рецепторы, сопряженные с G-протеином (GPCR), с позиций фармакологической значимости являются наиболее интенсивно изучаемыми мишенями тех или иных лекарственных препаратов. Это обусловлено ведущей ролью указанных структур в различных патофизиологических процессах, а также известной фармакологической приемлемостью. GPCR, семиспиральные рецепторы или серпентины, принадлежат к семейству трансмембранных рецепторов, выполняя функции активаторов внутриклеточных путей передачи сигнала и определяя итоговый клеточный ответ.
По данным нового исследования, проведенного научными сотрудниками Копенгагенского университета (University of Copenhagen), Дания, и Университета Уппсалы (Uppsala University), Швеция, представлены результаты трехмерного картирования GPCR. Это позволило авторам работы выразить уверенность в том, что достигнутые результаты позволят перейти от анализа морфофункциональных особенностей клеточных рецепторов к разработке принципов целевой фармакотерапии и минимизации рисков побочных эффектов. Основные положения и выводы исследования опубликованы в издании «Nature Reviews Drug Discovery» 27 октября 2017 г.
За последние десятилетия изучение трехмерных атомных структур стало источником новых знаний о морфологии и функционировании GPCR. По мнению авторов новой работы, объема имеющихся данных достаточно для применения этой информации в прикладных целях. В частности, ученые отметили, что результаты картирования позволяют подойти к разработке лекарственных соединений, обладающих достаточно тонкой направленностью действия, тропизмом к меньшему числу рецепторных зон, что в итоге может послужить основанием сужения спектра возможных побочных реакций. Новые данные также расширяют возможности дизайна лекарственных соединений, предполагая переход от простых химических форм к гораздо более сложным биологическим белковым лекарственным средствам, обладающим тропностью к нескольким рецепторным сайтам. Таким образом, может быть реализована задача тонкой настройки ожидаемого терапевтического эффекта и точности прогнозирования результата действия того или иного препарата.
В исследовательском проекте под руководством Дэвида Глориама (David Gloriam) трехмерное картирование GPCR проводили в сочетании с анализом вероятных взаимосвязей с определенными заболеваниями, при которых также задействован указанный тип трансмембранных рецепторов. В ходе работы проведено количественное сравнение известных и доступных лекарственных средств, применяемых в терапии при данном заболевании, с препаратами, проходящими клинические испытания. Авторы исследования отметили, что в настоящее время проводится множество клинических апробаций лекарственных препаратов, применимых при таких состояниях, как болезнь Альцгеймера, ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет и онкологические заболевания. Результаты же картирования свидетельствуют о наличии значимого потенциала для дальнейшего изучения GPCR и моделирования новых возможностей их терапевтического применения. Д. Глориам подчеркнул, что для большей части рецепторных структур, связанных с протеином G, все еще не известны специфичные лекарственные соединения. Большинство нецелевых рецепторов связаны с патологиями, обусловленными дефектами генетического кода и нарушениями иммунной системы. Полученные результаты имеют позитивную значимость относительно перспектив терапевтических разработок.
- Hauser A.S., Attwood M.M., Rask-Andersen M. et al. (2017) Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat. Rev. Drug Discov., Oct. 27 [Epub. ahead of print].
- University of Copenhagen The Faculty of Health and Medical Sciences (2017) Trends in drug development. ScienceDaily, Oct. 31 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171031101822.htm).
Наталья Савельева-Кулик
