Ключевое значение в таких биологических процессах, как развитие и функционирование органов, поддержание оптимальной активности ферментов, осуществление внутри- и межклеточной сигнальной связи, имеет регулирование гомеостаза металлов. Физиологическое связывание цинка и меди в животных клетках осуществляется, в частности, посредством металлотионеинов — низкомолекулярных, высококонсервативных, металлсвязывающих белков, богатых цистеином. Кроме указанной функции, эти молекулы также способны связывать тяжелые металлы (кадмий и ртуть). Впервые в начале 1970-х годов именно секвестрация тяжелых металлов стала причиной пристального внимания ученых к этому классу белковых молекул. Однако их основная, физиологическая, функция на протяжении многих лет оставалась неясной.
В последние годы металлотионеины признаны важным, но в значительной степени недооцененным компонентом иммунной системы. Выявлена их роль в регуляции врожденных и адаптивных функций в ответ на стрессовые стимулы и сигналы цитокинов. Недавние успехи в исследовании связи между медь-регуляторными путями и иммунными механизмами организма открыли перспективу использования потенциала металлотионеинов в целях регуляции воспалительных реакций и повышения противомикробной защиты. В октябре 2017 г. «Международный журнал молекулярных исследований» («International Journal of Molecular Sciences») опубликовал обзор научных данных относительно функции металлотионеинов в работе иммунной системы. Работа выполнена на базе университета Цинциннати (University of Cincinnati), США, при грантовой поддержке Национального института здоровья (National Institute of Health) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association).
Семейство белков-металлотионеинов — основные регуляторы цинка
Металлический гомеостаз, в частности присутствие цинка, — необходимое условие для развития и адекватного функционирования врожденных и адаптивных ветвей иммунной системы. Избыточность цинка индуцирует активность металлотионеинов, тогда как дефицит вызывает высвобождение металла, фактически уменьшая объем внутриклеточного запаса цинка в ответ на окислительно-восстановительные и энергетические изменения. О негативном влиянии дефицита цинка на продукцию антител, производство цитокинов, хемотаксис, сигнализацию клеток, пролиферацию и функции B-лимфоцитов, T-хелперов и Т-киллеров известно достаточно хорошо. Его результатом является повышение восприимчивости к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Однако избыток цинка может оказать токсическое воздействие на лимфоциты. Собственно, улучшение понимания иммунорегуляторной роли металлотионеинов выводит этот класс белков на высочайший уровень в градации терапевтических средств, нацеленных на борьбу с обширным спектром заболеваний воспалительного характера, включая болезнь Альцгеймера, артриты, ожирение, ишемическую болезнь сердца, инфекционные и онкологические заболевания.
Индукция металлотионеинов и их сигнальная роль в системе иммунитета
Иммунные клетки обладают чрезвычайно быстрой адаптацией. Лейкоциты на пути от первичных к вторичным лимфоидным органам циркулируют в меняющихся условиях внеклеточной среды с различным содержанием кислорода, цитокинов, хемокинов, гормонов, метаболитов, малых молекул и металлов. Концентрация цинка в системном кровотоке и внутри тканей может варьировать в диапазоне от 9 до 520 мкг/см3 соответственно. Данные исследований свидетельствуют, что различные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1α, интерлейкин-6 и интерферон, модулируют металлотионеины и метаболизм цинка в неиммунологических органах. Кроме того, увеличивается объем сведений о регуляторном влиянии цитокинов на экспрессию генов в миелоидном и лимфоидном звене иммунитета.
Ответ металлотионеинов на микробное вторжение
Первичной функцией иммунного надзора являются скрининг вторжения микробных агентов и быстрое реагирование путем активации множества путей эффективной защиты. Микробиологический вызов является мощным стрессором для подготовки иммунной системы к ожидаемой реакции хозяин — патоген. В многочисленных исследованиях сообщалось о резком увеличении количества металлотионеинов, в частности изоформ МТ1 и МТ2, во время бактериальных, вирусных и грибковых инфекций. Классическим примером является повышение концентрации MT1 и MT2 в печени при поражении эндотоксином. Это состояние характеризуется острофазной реакцией, резким снижением уровня цинка в плазме крови и увеличением его концентрации в тканях печени на 29%. Развитию реакции предшествует высвобождение интерлейкинов-6, -1α, -1β, фактора некроза опухоли-α, каждый из которых независимо запускает транскрипцию металлотионеинов. В дополнение к вышеупомянутым в многочисленных исследованиях выявлена модуляция металлотионеинов при вирусных инфекциях. До недавнего времени практически ничего не было известно о вкладе в защитную функцию организма изоформы MT3. Полученные данные о нормативных и функциональных характеристиках MT3 свидетельствуют, что в осуществлении иммунной функции организма влияние MT1 и MT2 на MT3 не имеет себе равных.
Врожденные и адаптивные барьеры иммунитета постоянно сталкиваются с огромным эволюционным давлением в виде экологических факторов, таких как ксенобиотики (включая патогены) с высокой изменчивостью и вирулентностью. В то же время >10 трлн микроорганизмов без вреда заселяют кишечник и кожу человека. Экспрессия металлотионеинов в кишечнике, как известно, в значительной степени управляется диетическим содержанием цинка, от которого зависит целостность кишечного барьера. Использование потенциала металлотионеинов, по мнению авторов, следует рассматривать как следующий шаг в борьбе с антибиотикорезистентностью и повышающейся вирулентностью патогенов.
- Vignesh K.S., Deepe G.S.Jr. (2017) Metallothioneins: Emerging Modulators in Immunity and Infection. Int. J. Mol. Sci., 18(10): 2197.
Александр Гузий
