Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание и наиболее распространенная форма деменции, характеризующаяся накоплением в тканях головного мозга амилоидного β-пептида (Aβ). Ранее были разработаны препараты, так называемые ингибиторы γ-секретазы, подавляющие ферментативную активность, результатом которой является синтез Aβ. Предполагалось, что деактивация продукции Aβ в результате применения указанных препаратов станет эффективным направлением в терапии пациентов с болезнью Альцгеймера. Подобные взгляды отражала наиболее обоснованная в настоящее время амилоидная гипотеза патогенеза данного заболевания. За долгий период с целью исследования терапевтического потенциала ингибиторов γ-секретазы в лечении болезни Альцгеймера, а также отдельных видов опухолевых процессов, проведено около 50 клинических апробаций. Однако фактически ожидаемый успех был достигнут как результат лишь двух исследований, продолжающихся и в настоящее время.
В одном из недавних научно-исследовательских проектов учеными Осакского университета (Osaka University), Япония, продемонстрировано, что отдельные препараты — ингибиторы γ-секретазы, такие как семагацестат, не прошедшие клинических испытаний в масштабных исследованиях, не функционируют подобно истинным ингибиторам, как предполагалось изначально, а способствуют аккумуляции внутри нейронов токсических скоплений Aβ. Подтверждение указанной гипотезы получено авторами исследования путем применения оригинальной методики прямого количественного измерения внутриклеточных продуктов γ-секретазы. По результатам работы авторы отметили, что применение подобного метода оценки можно рассматривать как основу будущих исследований в разработке действительно эффективных препаратов для лечения болезни Альцгеймера. Основные положения работы опубликованы в издании «Cell Reports».
Описывая амилоидную гипотезу, ставшую базисом проводимого исследования, руководитель научного проекта, доцент Осакского университета Масаясу Окочи (Masayasu Okochi) объяснил, что процессы накопления Aβ активируются на самых ранних стадиях развития болезни Альцгеймера, а непосредственная генерация Aβ основана на активности пресенилина/γ-секретазы, опосредующей внутриклеточный синтез Aβ.
Среди потенциальных препаратов в лечении болезни Альцгеймера ранее рассматривали, в том числе, и ингибиторы γ-секретазы, такие как семагацестат. Однако клиническое испытание, начавшееся около 10 лет назад, было прекращено досрочно, поскольку состояние лиц, принявших участие в клинической апробации, ухудшалось по сравнению с принимавшими плацебо.
В поисках причины негативных результатов задачей нового исследования стало углубленное изучение биохимических эффектов указанного препарата и, в частности, проверка гипотезы о блокирующем влиянии семагацестата в отношении фермента γ-секретазы. По итогам исследования учеными выявлено, что в действительности данный препарат не оказывает ингибирующего действия на целевое метаболическое звено, то есть расщепление, выполняемое γ-секретазой, не сокращает, а скорее повышает уровень содержания побочных продуктов, образующихся в результате протеолитической активности γ-секретазы.
Такие выводы стали результатом применения оригинального метода количественной оценки прямых продуктов биохимической активности γ-секретазы — пептидов, содержащих от 3 до 5 аминокислотных остатков, называемых побочными продуктами указанного ферментативного процесса. Таким образом, показано, что семагацестат в действительности не является ингибитором γ-секретазы, поэтому более оправданным классификационным маркером в отношении указанного вещества может быть термин «ингибитор псевдо-γ-секретазы». Кроме того, в ранее проводимых клинических испытаниях семагацестата оценку эффективности препарата осуществляли, как правило, на основе его влияний на синтез Aβ, но не в отношении уровня содержания побочных продуктов обмена γ-секретазы. Это, по мнению авторов настоящей работы, могло бы объяснить причину систематически неверного подхода в учете эффективности ингибиторов псевдо-γ-секретазы, поскольку семагацестат может препятствовать высвобождению γ-побочных продуктов за пределы клетки, но не их генерации.
Резюмируя итоги, исследователи пришли к заключению, что модуляция синтеза Aβ за счет активации γ-секретазы является перспективным подходом к лечению пациентов с болезнью Альцгеймера. Однако описанная молекулярно-целевая терапия требует подробного изучения до момента начала ее клинической апробации. Новые же представления о функции γ-секретазы в перспективе, вероятно, смогут стать основой разработки действительно эффективных препаратов при болезни Альцгеймера.
- Osaka University (2017) Why Alzheimer’s drugs work in the lab but not in patients. ScienceDaily, Oct. 25 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171025102223.htm).
- Tagami S., Yanagida K., Kodama T.S. et al. (2017) Semagacestat is a pseudo-inhibitor of γ-secretase. Cell Rep., 21(1): 259–273.
Наталья Савельева-Кулик
