Несмотря на общепризнанные данные о наличии взаимосвязи между судорожной активностью, дисфункциями памяти и другими когнитивными нарушениями у пациентов с болезнью Альцгеймера, патогенез указанного процесса оставался неизвестным. В исследовании, опубликованном в издании «Nature Medicine» 16 октября 2017 г., авторы представили новый взгляд на механизм, потенциально объясняющий модель развития долговременного когнитивного дефицита даже вследствие редких эпизодов судорожной активности. Исследователи выразили уверенность в том, что вопреки результатам, полученным при моделировании указанных состояний у лабораторных животных, выводы работы смогут расширить клинико-патогенетические представления о подобных взаимосвязях и в итоге привести к разработке стратегий уменьшения выраженности когнитивного дефицита при болезни Альцгеймера и других судорожных состояниях, например при эпилепсии.
В поисках ответа на вопрос о том, почему редкие приступы судорожной активности могут приводить к стойким изменениям памяти среди пациентов с болезнью Альцгеймера, ученые разработали экспериментальную модель данного заболевания у лабораторных мышей, фокусируясь при этом на генетических изменениях, обусловливающих эпизоды судорожной активности в центрах головного мозга, ассоциированных с памятью. В ходе работы авторы провели оценку уровней ряда белков, принимающих участие в процессах памяти и обучения. При этом выявлено, что содержание белка deltaFosB значимо возрастает в тканях гиппокампа мышей с моделированной болезнью Альцгеймера и судорожной активностью.
Ранее было известно о взаимосвязи между протеином deltaFosB и развитием других неврологических состояний, ассоциированных с активностью областей мозга, отвечающих за формирование аддиктивных состояний. В текущем исследовании ученые установили, что после эпизода судорожной активности в гиппокампе уровни протеина deltaFosB остаются неизменными в течение необычно долгого времени. Так, выявлено, что период полураспада указанного белка — время, необходимое для уменьшения количества соединения в два раза, — составил 8 дней, тогда как для большинства подобных белков описанный период преобразований длится от нескольких часов до 1–2 дней. Примечательно, что deltaFosB является транскрипционным фактором, а это означает, что его функция заключается в регуляции экспрессии других белков.
Результаты, полученные в исследовании, позволили авторам прийти к заключению, что возрастание уровня deltaFosB может служить причиной ингибирования синтеза протеинов, участвующих в механизмах памяти и обучения. Фактически выявлено, что увеличение содержания deltaFosB сопряжено со снижением показателей других белков, таких как кальбиндин (внутриклеточный Ca2+-связывающий протеин). На последующих этапах исследования авторам удалось показать, что deltaFosB может связываться с локусом генетического контроля экспрессии кальбиндина, что в итоге подавляет синтез указанного белка.
Экспериментально блокируя активность deltaFosB либо инициируя экспрессию кальбиндина у животных, исследователи наблюдали оптимизацию процессов памяти. При этом искусственная стимуляция синтеза deltaFosB у здоровых мышей приводила к угнетению экспрессии кальбиндина и закономерному ухудшению памяти животных, обосновывая выдвинутую учеными гипотезу о том, что deltaFosB и кальбиндин являются ключевыми регуляторами памяти. Аналогичные изменения содержания протеинов deltaFosB и кальбиндина отмечены также в тканях гиппокампа и височной доли головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера и эпилепсией соответственно.
В целом, несмотря на то, что выводы об обратной зависимости между активностью указанных белков предварительны и требуют дополнительных обоснований, полученные результаты открывают новые возможности влияния на дисфункции памяти и другие когнитивные нарушения у лиц с болезнью Альцгеймера. Кроме того, знание о том, что уровни deltaFosB и кальбиндина являются достоверными маркерами активности функций гиппокампа и процессов памяти, открывает возможность непосредственного учета этих показателей в оценке клинических методов лечения пациентов с болезнью Альцгеймера и другими патологическими состояниями, ассоциированными с судорожной активностью.
- Baylor College of Medicine (2017) Mechanism explains how seizures may lead to memory loss. ScienceDaily, Oct. 16 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171016144729.htm).
- You J.C., Muralidharan K., Park J.W. et al. (2017) Epigenetic suppression of hippocampal calbindin-D28k by ΔFosB drives seizure-related cognitive deficits. Nat. Med., Oct. 16 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
