Научными сотрудниками Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital), США, в сотрудничестве с исследователями Калифорнийского университета в Сан-Диего (University California, San Diego), США, охарактеризован класс препаратов, представляющих новое направление в терапии болезни Альцгеймера. В работе описаны результаты изучения моделей заболевания у лабораторных животных, а также оценки влияния предложенного фармакологического воздействия на клеточные линии in vitro. По итогам исследования показано, что лечение соединением нового класса модуляторов гамма-секретазы приводит к уменьшению содержания ассоциированного с болезнью Альцгеймера бета-амилоида. Работа опубликована в издании «EBioMedicine» 4 сентября 2017 г.
Болезнь Альцгеймера — одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, характеризующееся накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в нескольких областях мозга. В настоящее время наиболее признанной гипотезой, объясняющей патогенез заболевания, считается теория амилоидного каскада, предполагающая триггерное влияние пептида бета-амилоида 42 в инициации патологического процесса. Дисбаланс между синтезом и деградацией бета-амилоида приводит к агрегации белка в более крупные бляшки, которые, в свою очередь, активируют процессы нейродегенерации, проявляющиеся известными когнитивными дисфункциями, наблюдаемыми у пациентов с болезнью Альцгеймера.
За прошедшие десятилетия разработано несколько возможных вариантов лечения, мишенью которых является бета-амилоид. Однако ни один из ранее предложенных методов не отличался эффективностью в отношении возможностей регрессии заболевания.
Известно, что бета-амилоид продуцируется в результате расщепления белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein — APP) при участии фермента гамма-секретазы. Так, результаты ранее проведенных исследований стали основой разработки ингибиторов гамма-секретазы, полностью блокирующих функцию указанного фермента. Однако в клинических испытаниях данных препаратов выявлены серьезные побочные эффекты, связанные с влиянием на метаболизм других взаимосвязанных протеинов.
В 2000 г. Рудольф Танзи (Rudolph Tanzi), доктор философии, руководитель проекта исследований генетических и возрастных заболеваний (Genetics and Aging Research) Массачусетской больницы общего профиля, и Стивен Вагнер (Steven Wagner), доктор философии кафедры нейробиологии Калифорнийского университета в Сан-Диего, представили концепцию модуляторов гамма-секретазы (gamma-secretase modulators — GSM), которые изменяют, однако не полностью ингибируют активность фермента. За прошедшее десятилетие результатом совместного творческого поиска коллектива исследователей стала разработка класса растворимых GSM, один из которых — SGSM-36 — показал перспективность в качестве потенциального претендента в проведении клинических апробаций.
В новой работе изучен механизм, посредством которого модуляторы гамма-секретазы снижают уровни бета-амилоида 42, первичного патологического фактора болезни Альцгеймера. По словам авторов, полученные результаты могут стать достойным базисом в продолжающемся поиске по разработке соединений, потенциально эффективных в лечении и профилактике болезни Альцгеймера. Так, в текущем исследовании учеными показано, что применение SGSM-36 способствовало снижению уровня бета-амилоида 42 в тканях головного мозга, а также плазме крови лабораторных животных с моделированным генетически обусловленным нейродегенеративным процессом, не изменяя при этом процессинг сопряженных ферментов. В клеточных моделях in vitro, включая так называемую трехмерную систему «болезнь Альцгеймера в чашке Петри» («Alzheimer’s in a dish»), разработанную командой Р. Танзи, проведено сравнение воздействия SGSM-36 с эффектами семагацестата, одного из ингибиторов гамма-секретазы, не прошедших клинические испытания. Для прицельного изучения влияния SGSM-36 на изменение характера функционирования гамма-секретазы исследователи применяли флуоресцентную визуализационную микроскопию молекул-идентификаторов локуса SGSM-36, связанного с угнетением синтеза токсичных форм бета-амилоида. Выявлено, что обработка клеточной модели препаратом SGSM-36 приводила к снижению уровня токсичных пептидов бета-амилоида 40 и 42, тогда как семагацестат блокировал все формы амилоида наряду с ингибированием обработки гамма-секретазой других типов белков, включая важный сигнальный белок Notch, снижение содержания которого могло приводить к развитию токсических эффектов ингибирования гамма-секретазы.
Как резюмировали авторы, полученные генетические, биохимические, молекулярно-биологические и патологические данные подтверждают гипотезу о том, что чрезмерное накопление бета-амилоида, особенно бета-амилоида 42, является ключевым звеном патогенеза нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера. В будущих исследованиях ученые планируют продолжить тестирование эффективности SGSM-36 в снижении уровня бета-амилоида 42, а также дополнительно изучить молекулярные механизмы на моделях заболевания у лабораторных животных с конечной целью апробации потенциала указанного соединения в клинических испытаниях.
- Massachusetts General Hospital (2017) One step closer toward a treatment for Alzheimer’s disease? ScienceDaily, Oct. 18 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171018113533.htm).
- Raven F., Ward J.F., Zoltowska K.M. et al. (2017) Soluble gamma-secretase modulators attenuate Alzheimer’s β-amyloid pathology and induce conformational changes in presenilin 1. EBioMedicine, Sep. 4 [Epub. ahead of print].
Наталья Савельева-Кулик
