В течение последних десятилетий лечение больных раком молочной железы (РМЖ) развивалось в рамках многодисциплинарного подхода, включающего хирургическое удаление опухоли с применением системных методов терапии. Как правило, лечение в лучших центрах предполагало, что у пациента с РМЖ на ранней стадии (клиническая стадия I, IIA, IIB T2N1) будет выполнена операция — секторальная резекция либо мастэктомия, дополненная при необходимости радиооблучением, с обязательной биопсией лимфатических узлов в области подмышечной впадины или регионарных лимфатических узлов для оценки распространенности процесса. Местное лечение чаще всего сочетается с системной терапией, включающей цитотоксические (химиотерапевтические) препараты, точкой приложения которых являются рецепторы опухолевой клетки либо ее ядро.
Такая комплексная терапия позволила резко снизить частоту рецидивов РМЖ. Так, у пациентов с выполненной операцией по удалению опухоли молочной железы на ранней стадии в 1990-х годах локальный рецидив через 5 лет составлял примерно 10%. Результаты лечения при ранней стадии заболевания к 2005 г. были еще более оптимистичны и варьировали в пределах примерно до 6%, а к 2010 г. этот показатель снизился до 3–4%. Тем не менее столь хорошие результаты со временем ухудшаются. Так, в проспективном изучении Объединенная группа исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) установила, что женщины, которым выполнена секторальная резекция молочной железы, дополненная радиотерапией, спустя 10 лет имели риск первого рецидива опухоли 19,3%, как и те, кому была проведена мастэктомия.
Такая ситуация требует тщательного анализа факторов, влияющих на рецидив заболевания, и методики проведения первичного хирургического вмешательства для улучшения результатов отдаленного лечения и выполнения более физиологичного вмешательства при РМЖ.
Цель настоящего обзора, выполненного доктором Айлвин Манелл (Aylwyn Mannell) из отделения хирургии Витватерсрандского университета (Department of Surgery, University of the Witwatersrand, Johannesburg), Йоханнесбург, Южная Африка, состояла в проведении анализа отдаленных результатов лечения и частоты рецидива РМЖ спустя десятилетний период. В работе также сделана попытка провести оценку и выявить наиболее значимые факторы, вызывающие рецидивирование заболевания. Результаты исследования опубликованы в «Южноафриканском хирургическом журнале» («South African Journal of Surgery») в марте 2017 г.
Демографические факторы
Возраст
Хотя частота РМЖ у молодых женщин невысока, возраст при установлении диагноза имеет существенное значение. Молодой возраст является фактором риска развития местно-распространенного РМЖ и ранней смерти. Как правило, это определяется более агрессивным поведением опухолевого процесса в этот период, что явно ухудшает прогноз. Так, по данным многочисленных исследований, при многофакторном анализе таких показателей, как стадия заболевания, размер и гистологическое состояние тканей опухоли, возраст был определен как независимый предиктор рецидива рака и общей выживаемости. Пациенты с генетическими мутациями генов BRCA 1/2, TP53, PTEN и очень высоким риском рецидива обычно молодого возраста. По сравнению с первично выявленной опухолью молочной железы в таких случаях существует повышенный риск местно-распространенного РМЖ, контралатерального развития онкологического процесса, а также отдаленного метастазирования. По этим причинам все пациенты с отягощенным семейным анамнезом заболевания и очень молодого возраста (<35 лет) должны быть направлены на консультацию для генетического контроля.
Избыточная масса тела
Патологическое ожирение — индекс массы тела >30% — повышает риск развития РМЖ. Андростендион и тестостерон превращаются в эстрон в жировой ткани, и, вполне вероятно, что этот путь лежит в основе увеличения воздействия на развитие патологического процесса в ткани молочной железы у пациентов с избыточной массой тела. Во всех возрастных группах наблюдается значительное сокращение безрецидивного отдаленного периода после проведенного лечения и риска раннего рецидивирования заболевания по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Доказано, что у пациентов с эстрогенположительными рецепторами и РМЖ ожирение было значительным и независимым предиктором высокого риска развития отдаленных метастазов и плохого прогноза. Поэтому, как отмечает автор, поддержка со стороны тех, кто заботится об этих пациентах, может способствовать изменению и соблюдению здорового образа жизни, что может снизить риск рецидива заболевания.
Влияние алкоголя
Многочисленные эпидемиологические исследования связывают алкоголь с РМЖ. Во многих когортных исследованиях установлено прямую зависимость между количеством регулярно употребляемого алкоголя и риском развития РМЖ: каждые регулярно принимаемые 10 г алкоголя приводят к повышению на 7% риска возникновения этого заболевания. Повышенные уровни эндогенного эстрогена на фоне употребления алкоголя и его патологическое воздействие на ткани молочной железы являются объяснением связи между алкоголем и повышенным риском развития рака во всех возрастных группах. Алкоголь представляет собой важный модифицируемый фактор, на который необходимо влиять для снижения риска развития РМЖ, как заключает автор.
Расовые особенности
Женщины негроидной расы с РМЖ имеют более высокий риск смерти, чем представительницы европеоидной расы с заболеванием аналогичной стадии и класса. Это наблюдение в равной степени относится к афроамериканкам и жительницам Соединенного Королевства (Великобритания). В основном разница в риске развития как первичного рака, так и его рецидива вызвана различиями в доступе (возможности получения качественного медицинского обслуживания), вариантах лечения, страхования и медицинского образования. Таким образом, расовые различия могут рассматриваться как независимый прогностический фактор неблагоприятного развития событий.
Особенности лечения
Хирургический метод лечения
По существу, выбор вмешательства при РМЖ на ранних стадиях состоит в следующем: мастэктомия или секторальная резекция, дополненная радиотерапией. Стандартом лечения является одномоментная лимфодиссекция подмышечных лимфатических узлов при их увеличении или после получения данных биопсии сторожевого лимфатического узла. В опубликованных результатах 10-летней работы Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer — EORTC, исследование EORTC 10801), в которой участвовали пациенты из Великобритании, континентальной Европы и Южной Африки, сравнивали эти две процедуры — мастэктомию и секторальную резекцию + радиотерапию. Количество пациентов с местно-распространенным раком и рецидивом РМЖ было больше при секторальной резекции + радиотерапии, чем при мастэктомии (20% против 12%).
Хотя не отмечено существенной разницы спустя 20 лет между этими двумя группами по частоте развития осложнений, формированию отдаленных метастазов и продолжительности жизни. Образование отдаленных метастазов, как указывается в исследовании, и риск смерти не зависели от выбора хирургического метода.
На сегодня установлено, что предиктором благоприятного прогноза оперативного лечения является проведение резекции опухоли с соблюдением чистоты краевой операционной раны не менее 2 мм. При этом по краю резекции «здоровые» ткани не должны содержать метастатических клеток и белка к онкомаркеру Ki-67.
Радиотерапия
Радиотерапия является неотъемлемой частью лечения больных РМЖ. Как установлено в ранних исследованиях, посвященных эффективности лучевой терапии в лечении пациентов с РМЖ, только ее проведение таит в себе риск раннего рецидива местно-распространенного рака у 35% пациентов. Также выявлена зависимость риска развития частого рецидива при позднем проведении облучения после проведенной хирургической операции. Поэтому радиотерапия должна применяться практически сразу же после операции. Таким образом, мастэктомия является стандартной процедурой для пациентов с высоким риском локального рецидива, а лучевая терапия значительно снижает риск локального рецидивирования и смертности от РМЖ у пациентов с метастазами в лимфатических узлах.
Химиотерапия
Неоадъювантная, или первичная, химиотерапия в ранний период способствует уменьшению размеров опухоли, выявляет пациентов с положительным ответом на лечение и повышает шансы адекватного хирургического удаления опухоли, что значительно увеличивает вероятность положительного прогноза. Также установлено, что задержка в проведении химиотерапии на каждые 4 нед после оперативного лечения приводит к 6% повышению риска смерти. С учетом того, что хирургическая операция вызывает повышение инвазивной способности и рассеивания свободных злокачественных клеток, а клеточный иммунитет подавляется в послеоперационный период, возрастание риска метастазирования может быть прервано только ранним началом химио- или эндокринной терапии. Такая тактика имеет решающее значение для пациентов с II и III стадией заболевания с высоким риском возникновения микрометастазов.
Эндокринная терапия
Почти у 70% пациентов с РМЖ выявлены альфа-положительные рецепторы опухолевых клеток к эстрогену. В этих опухолях стимулированный эстрогеном рост злокачественных клеток и распространение рака может быть блокировано селективными модуляторными рецепторами эстрогена (тамоксифен) либо иммобилизацией и деградацией фулвестранта и необратимым ингибированием стероидов ароматазой. На сегодня антипротекторная и адъювантная терапия гормоночувствительных опухолей снижает риск рецидива и повышает выживаемость на 39 и 31% соответственно. К сожалению, проблема резистентности опухолей к эндокринной терапии на сегодня еще остается, хотя и вполне разрешима. Как указывает автор, прием тамоксифена в течение длительного периода способствует снижению рецидива опухоли на 80%.
В заключение автор делает следующие выводы:
- надлежащая оценка выявленных факторов риска, связанных с определенным возрастом, выявление биохимических и генетических маркеров, учет наследственной предрасположенности, а также гистологического подтверждения злокачественной агрессии будут способствовать повышению качества лечения;
- одними из наиболее очевидных факторов, поддающихся простой модификации для снижения риска развития РМЖ, — избыточная масса тела и употребление алкоголя;
- первым обязательным условием снижения риска рецидива РМЖ является полное удаление опухоли, без микроскопической инвазии края резекции!!!;
- мастэктомия является операцией выбора в случаях высокого риска локального рецидива. Это прежде всего наличие генетических мутаций и отягощенный семейный анамнез;
- для снижения риска регионарного и отдаленного метастазирования имеет значение раннее применение радио- и химиотерапии;
- длительный прием химиопрепаратов может значительно снизить риск рецидива в отдаленной перспективе и повысить выживаемость.
- Mannell A. (2017) An overview of risk factors for recurrent breast cancer. S. Afr. J. Surg., 55(1): 29–34.
Александр Осадчий
