Взгляд на лечение как симптоматических, так и случайно выявленных кист поджелудочной железы коренным образом изменился. Это стало возможным прежде всего благодаря лучшему пониманию патогенеза заболевания, повышению качества диагностики и онкологической настороженности. Во многом это стало возможным также благодаря разработанному и внедренному методу тонкоигольной аспирационной биопсии и микротомной биопсии, что значительно повысило точность морфологического диагноза. Все это способствовало раннему выявлению метаплазии и улучшению качества лечения.
Кисты поджелудочной железы определяют все чаще. Особенно это касается лиц пожилого возраста и пациентов с бессимптомным течением заболевания. Это стало возможным прежде всего благодаря растущим возможностям визуализирующих технологий и их широкому применению в диагностической практике заболеваний органов брюшной полости. Частота, с которой выявляют кисты поджелудочной железы, среди граждан США составляет 3–15%, однако истинная частота их распространения неизвестна, поскольку большинство результатов основано на данных, полученных при хирургических вмешательствах. В то же время, по данным аутопсий, их определяют в 24,3% вскрытий, а, по данным сканирования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), их выявили у 20% пациентов. Частота их выявления повышается с возрастом, составляя 40% у пациентов в возрасте >80 лет. Риск малигнизации резко возрастает для истинных псевдотуморозных кист и в среднем составляет для интрадуктальных папиллярных кист (IPMN) — 41%, муцинозных кист (MCN) — 25,2%, интрадуктальных псевдопапиллярных кист (SPN) — 18,3%, серозных кист (SCN) — 15,2%. При этом ложные кисты малигнизируются с частотой не более 0,3%. В настоящее время выявление небольших кист, которые, как сообщается, имеют злокачественный потенциал, создает тревогу и необходимость дальнейшего совершенствования диагностического и лечебного алгоритма. Установлено, что риск развития рака поджелудочной железы в 22 (99,5% доверительный интервал 11,0–45,3) раза выше у пациентов при наличии кисты, что не может не внушать тревоги. В то же время, по данным Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) 2015 г., бессимптомные неопластические кисты поджелудочной железы имеют риск малигнизации 0,24% в год, что также составляет определенную проблему, поскольку диагностические критерии у этой категории пациентов не выработаны.
Настоящая работа выполнена с целью обобщения имеющихся данных по современным взглядам на проблему лечения кист поджелудочной железы с целью выявления ранних признаков их малигнизации, повышения качества лечения и предотвращения развития злокачественных опухолей поджелудочной железы, избегая при этом ненужной операции.
Работа выполнена профессором О. Базар (O. Basar) из Центра поджелудочной и билиарной хирургии, отделения желудочно-кишечной хирургии Массачусетской общей больницы (Pancreas Biliary Center, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital), США, и профессором В. Брюгге (W.R. Brugge) из Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), Бостон, Массачусетс, США, и опубликована в октябре 2017 р. в научно-практическом журнале Клиники Мейо (Mayo Clinic).
Как указывают авторы обзора, на сегодня кисты поджелудочной железы представлены двумя большими классами: кисты с низким риском малигнизации — (А) и кисты с высоким риском малигнизации, псевдотуморозные кисты — (Б).
Кисты с низкой степенью малигнизации, несмотря на невысокую степень озлокачествления, представляют определенную опасность для пациента в связи с (хоть и невысоким) риском малигнизации. Это создает определенную опасность ненужных операций на поджелудочной железе для профилактики развития рака. По своей природе эти кисты являются доброкачественными образованиями, но их дифференциальная диагностика с псевдотуморозными кистами остается сложной, особенно для эпителиальных кист, таких как ретенционные кисты, сквамоидные, лимфоэпителиальные, параампулярные кисты дуоденального сосочка, энтерогенные кисты и доброкачественные муцинозные кисты. К простым псевдокистам с низким риском малигнизации относят кисты, развивающиеся на фоне острого панкреатита, или инфекции. Таких отмечают не более 10%, и они, как правило, разрешаются без хирургического вмешательства.
Простые кисты без риска малигнизации — (А)
Панкреатические простые псевдокисты представляют собой жидкостные образования вне поджелудочной железы, формирующиеся спустя 4 нед после развития острого панкреонекроза. Они имеют хорошо сформированную капсулу, которая не содержит «эпителиальной выстилки», с мутноватым выпотом без признаков кальциноза. Как правило, одиночны, размером от 2 до 20 см. Содержимое стерильно, но может быть вторично инфицировано или иметь геморрагический выпот. Подозрение на формирование панкреатических кист возникает при сохраняющемся длительное время болевом синдроме в животе после перенесенного острого панкреатита, повышенного содержания уровня амилазы в крови. Наиболее информативным методом диагностики является компьютерная томография (КТ) и эндоскопическая ультразвуковая диагностика (ЭУЗД). С помощью ЭУЗД проводят также тонкоигольную аспирацию и биопсию. В аспирате определяют низкое содержание карциноэмбрионального антигена без примеси эпителия и высокого содержания амилазы. Большинство панкреатических кист разрешается спонтанно. В случае отсутствия эффекта от консервативного лечения операцией выбора является трансгастральный или трансдуоденальный эндоскопический дренаж, контролируемый ЭУЗД, либо лапароскопическое дренирование. Несмотря на высокую эффективность трансгастрального и трансдуоденального дренирования, эти процедуры сопровождаются повышенным риском развития осложнений до 29% с выраженным дискомфортом для пациента. Поэтому чаще прибегают к эндоскопическому дренированию.
Ретенционные кисты
Ретенционные кисты формируются в результате кистозной дилатации протока поджелудочной железы, выявляются случайно и имеют минимальные клинические проявления. Могут иметь врожденную и приобретенную этиологию. Небольшие по размеру, стенка выстлана нормальным проточным эпителием с муцинозным содержимым. Имеет также связь с общим протоком поджелудочной железы, что затрудняет дифференциальную диагностику с неопластическими кистами. Хотя кисты, имеющие связь с протоковой системой железы, обычно подвергаются резекции, выполняют это потому, что их сложно отличить от псевдотуморозных. Оперативное лечение в данной ситуации не оправдано — кисты не малигнизируются! Онконастороженность отсутствует, лечение не требуется.
Псевдотуморозные кисты с высоким уровнем малигнизации
На сегодняшний день панкреатические кистозные образования обычно классифицируют как муцинпродуцирующие и не образующие муцин в соответствии с эпителиальной оболочкой кисты. К муцинобразующим кистозным образованиям относят внутрипротоковые и муцинозные новообразования, поскольку отличительной чертой их является продукция муцина и высокий злокачественный потенциал. Немуцинобразующие кисты включают серозные кисты и псевдопапиллярные кисты и панкреатические нейроэндокринные опухоли (cPNET). Интрадуктальные папиллярные муцинозные новообразования отмечают с частотой 27–48%, муцинпродуцирующие опухоли — 11–23%, серозные опухоли — 13–23%, нейроэндокринные опухоли — 4–7%, а псевдопапиллярные — 2–5%. Частота выявления муцинпродуцирующих кистозных псевдоопухолей и серозных псевдотуморозных кист за последнее время значительно снизилась. И наиболее распространенным патологоанатомическим диагнозом являются внутрипротоковые муцинпродуцирующие псевдотуморозные кисты, более ⅔ которых выявляют случайно.
Внутрипротоковые папиллярные муцинозные кистозные новообразования (ВПМКН)
В настоящее время ВПМКН являются наиболее часто диагностируемыми среди резецированных кистозных образований с псевдотуморозной малигнизацией. Они могут возникать в главном протоке поджелудочной железы и в ее боковых ветвях с формированием сегментарной или диффузной дилатации. Клинически они проявляются медленным ростом и диффузным либо локальным поражением железы. Образования в главном протоке отличаются крайней степенью малигнизации — 38–68% и предполагают немедленное удаление опухоли, в то время как кисты, сформированные в боковых ветвях, имеют более доброкачественное течение. ВПМКН могут возникать в любом возрасте. Среди клинических проявлений наиболее часто развивается желтуха, боль в животе, общее недомогание и острый панкреатит.
Они могут формироваться в любой части поджелудочной железы, но чаще располагаться в ее головке. Могут быть как одиночными, так множественными — до 40%. Морфологически представляют собой классические кисты, тонкостенные, без отложения солей кальция, сохраняя связь между кистой и главным протоком. Они также имеют сходство с муцинозными кистозными новообразованиями по характеру секрета и более высокое содержание карциноидспецифического антигена, что свидетельствует о муцинозной трансформации с чувствительностью от 64 до 100% и специфичностью от 60 до 98%. Однако уровень карциноидспецифического антигена не является маркером для распознавания злокачественной трансформации, но достаточно специфичен для подтверждения злокачественной настороженности! Повышенный уровень амилазы указывает на связь кисты с протоком поджелудочной железы, а способность к окрашиванию специфическими красителями выявляет наличие муцина при гистологическом обследовании. Как правило, цитологическое определение муцина и повышенный уровень карциноидспецифического антигена в секрете используются для установления диагноза муцинозного псевдотуморозного кистозного поражения. При цитологическом обследовании возможно выявление истинной дисплазии и инвазивной аденокарциномы с высокой специфичностью (>90%).
Гистологически выделяют четыре типа эпителия: желудочный (преобладающий в протоковой части), кишечный (преобладает в ветвях), панкреатико-билиарный и онкоцитарный. Результаты гистологических исследований свидетельствуют, что эта категоризация является очень прогнозированной для биологического поведения внутрипротоковых муцинозных кист: у желудочного типа лучший прогноз, у кишечного — хуже. Однако до настоящего времени определение подтипа до операции было невозможным. Недавно введенное устройство, одноразовые микробиопсийные щипцы, позволяют выполнить прицельный отбор материала. Предварительное исследование показало, что микробиопсия повысила точность диагностики с 47,6 до 61,9%, и значительно улучшилось определение степени дисплазии до оперативного вмешательства. Изучение генетических онкомаркеров является весьма перспективным для выявления специфических мутаций и подтверждения онконастороженности. Кроме того, продолжающиеся исследования по классификации неинвазивных маркеров высокодетерминированных внутрипротоковых муцинозных неоплазий показали, что уровни N-гликанов коррелируют с риском малигнизации, а аллельный вариант гена фактора роста эндотелия сосудов связан со злокачественной трансформацией. Секретинстимулированный панкреатический сок, который собирается из двенадцатиперстной кишки, может быть использован для генетического тестирования.
ВПМКН имеют злокачественный потенциал от низкой до высокой степени трансформации, вплоть до развития инвазивной аденокарциномы. Дисплазия внутрипротоковых папиллярных муцинозных кист в настоящее время классифицируется как низкая или высокая. На сегодняшний день точная степень дисплазии идентифицируется на основании гистологического заключения, полученного биопсийного материала до операции. Этими признаками являются наличие кисты размером более 3 см с интрамуральным ростом и дилатации главного протока. Это дает возможность диагностировать метаплазию высокой степени у 64,2% пациентов. На сегодняшний день с учетом высокой вероятности малигнизации внутрипротоковых муцинозных кист и связанной с ними инвазивной аденокарциномы, подтвержденной гистологически, наличия механической желтухи, формирования солидной кисты и расширенного общего протока (≥10 мм) — показана немедленная операция. Те, у кого имеется низкая степень метаплазии и наличие кисты ≥3 см с утолщенной или уплотненной стенкой кисты, общий проток 5–9 мм, наличие узла в протоке с резким локальным расширением и дистрофические изменения поджелудочной железы, — показано проведение лапароскопического обследования для поиска злокачественных опухолей. Любые выявления патологического процесса, подтвержденные цитологическим исследованием злокачественной метаплазии, предполагают рассмотрение вопроса о хирургической резекции.
Тем не менее следует иметь в виду, что ампулярная аденома, папиллярный стеноз, хронический панкреатит и небольшая аденокарцинома поджелудочной железы в головке и иные причины дилатации протока поджелудочной железы при отсутствии тревожных признаков предполагают радиологический контроль за кистами <2 см, лапароскопический ультразвуковой контрольный осмотр кист 2–3 см и биопсию до операции кист >3 см. Пациентам, у которых выявлен невысокий риск малигнизации, рекомендовано МРТ-наблюдение в течение 5 лет, а пациентов, имеющих по меньшей мере два из перечисленных фактора высокого риска, необходимо направить на проведение биопсии при контроле ЭУЗД.
Пациентам, у которых не выявлено значительных изменений кистозных образований в течение 5 лет, рекомендовано прекратить наблюдение. В случае же уплотнения кисты и расширения общего протока ≥5 мм как на ЭУЗД, так и на МРТ — показано оперативное лечение.
Хотя Американская ассоциация гастроэнтерологов (AGA) не рекомендует хирургической резекции для внутрипротоковых муцинозных кистозных образований без цитологического подтверждения, учитывая высокий риск злокачественной опухолевой трансформации, Международные рекомендации советуют проводить резекцию этим пациентам. Пациенты с симптоматическими внутрипротоковыми кистами и те, у кого кистозные образования формируются в главном протоке с сохранением высокого риска малигнизации при наличии нарушения функции поджелудочной железы, подтвержденной ЭУЗД (расширенный главный проток, уплотнение узла или наличие жидкостной кисты), также должны быть направлены на хирургическое вмешательство. Необходимо помнить, что внутрипротоковые муцинозные кистозные образования способны развиваться в резецированной поджелудочной железе и имеют повышенный риск развития аденокарциномы поджелудочной железы в области, не связанной с кистой. Таким образом, пациенты после резекции поджелудочной железы должны находиться под систематическим контролем. Те пациенты, у которых предполагается высокий риск малигнизации, и они отказываются от хирургического вмешательства, или же те, у кого риск невысокий, как альтернативная процедура может быть предпринята алкогольная абляция кисты с добавлением паклитаксела. AGA рекомендует, чтобы кисты, выбранные для абляции, были размером <3–4 см, однокамерные или многокамерные (<3–6 камер) и без связи с общим протоком.
Муцинозные кисты
Муцинозные кистозные новообразования отмечают почти исключительно у женщин — >95% случаев, средний возраст — около 40 лет (от 20 до 82 года). Наиболее частая их локализация — тело и хвост поджелудочной железы в >97% случаев. Наличие некоторых функций позволяет муцинозные кистозные образования легко отличить от других панкреатических кист с высокой степенью малигнизации: это, как правило, одиночные кисты, расположенные в теле или хвосте поджелудочной железы. Большинство (70%) пациентов являются симптоматическими с характерной разлитой болью в животе.
Гистологически кистозные новообразования представляют собой тонкостенные одиночные кисты, одно- или многокамерные. Стенка кисты может содержать отложения солей кальция по периферии, в отличие от серозных кист — с центральным отложением солей кальция. Результаты анализа кистозной жидкости свидетельствуют о незначительном повышении уровня амилазы, высоких уровнях карциноидного антигена и наличии эпителиальных элементов, состоящих из столбчатых клеток с внеклеточным муцином. Цитологически может определяться высокий уровень метаплазии или инвазивная аденокарцинома. Несмотря на низкий риск озлокачествления (4–13%), они имеют риск прогрессирования и развития инвазивной аденокарциномы. Муцинозные кистозные опухоли классифицируются как доброкачественные (но потенциально предраковые) — муцинозные цистаденомы, пограничные, карцинома in situ и муцинозная цистаденокарцинома. На сегодня вопрос, показано ли оперативное лечение этих пациентов, — остается открытым. Характерно, что после проведения хирургической резекции эти пациенты не требуют пристального клинического наблюдения.
Серозные кистозные новообразования
Серозные кистозные новообразования не муцинпродуцирующие, преимущественно доброкачественные (серозная цистаденома), а злокачественные случаи (серозная цистаденокарцинома) отмечаются крайне редко. Наиболее часто они бывают у женщин в возрасте >60 лет. Обычно они являются доброкачественными, медленно растущими кистами, которые в основном выявляют случайно. Боль в животе — наиболее распространенный симптом, когда киста достигает большого размера. Серозные кистозные новообразования отмечают как самостоятельные заболевания или при заболевании фон Гиппель — Линдау.
Более распространенным типом является микрокистозный вариант, в котором многочисленные множественные кисты, обычно диаметром <2 см, группируются вместе и разделяются тонкими перегородками. Кисту выстилают эпителиальные клетки в виде губчатого покрытия. Менее распространенным типом является мелко- или макрокистозный вариант, который представляет собой одиночную кисту, которую трудно отличить от простой панкреатической кисты, внутрипротоковой муцинозной или муцинозной кистозной опухоли.
Типичный вид серозной кисты на КТ/МРТ представляет собой одиночное образование без четкой локализации, имеющее центрально расположенное тело, окруженное множеством тонкостенных кист. Типичные серозные кистозные новообразования не имеют сообщения с протоком железы, что лучше всего видно на МРТ-холангиопанкреатографии. Характерная гиперваскулярная центральная область может быть замечена на ЭУЗД и допплере, что иногда дает гемморагическое окрашивание кистозной жидкости. Цитологически редко выявляется метаплазия. Жидкость кисты имеет низкие уровни амилазы и карциноидспецифического антигена — <5 нг/мл. Прогноз превосходный, и с учетом доброкачественности предполагает наблюдение.
Кистозные панкреатические нейроэндокринные опухоли
Кистозные панкреатические нейроэндокринные опухоли представляют собой редкие кистозные варианты панкреатических нейроэндокринных опухолей с переменным злокачественным потенциалом. Одинаково часто отмечают среди мужчин и женщин в возрасте ≥50 лет. Течение большинства этих опухолей без клинических проявлений, бессимптомное, что значительно затрудняет диагностику. Они, как правило, гормононепродуцирующие опухоли, точнее без увеличения их выработки. В большинстве случаев выявляют случайно. Причина их образования до конца не изучена, однако возможна связь с аутосомно-доминантным семейным опухолевым синдромом фон Гиппель — Линдау, множественной эндокринной неоплазией и нейрофиброматозом 1-го типа. Киста обычно не имеет сообщения с главным протоком поджелудочной железы. Имеет обильную сосудистую сеть, хорошо определяемую при ЭУЗД, и резко утолщенную стенку. Жидкость при аспирационной биопсии имеет геморрагическое окрашивание. Цитология выявляет клетки с круглыми однородными ядрами, которые окрашиваются хромогранином и синаптофизином.
С учетом высокой степени метастазирования и бессистемности течения лечение данных опухолей исключительно хирургическое. Рекомендуется как можно более ранняя их полная резекция. Своевременно прооперированные имеют прекрасный прогноз! Пациенты с опухолями диаметром ≤1см требуют наблюдения и инструментального контроля.
Индуративные псевдопапиллярные новообразования
Индуративные псевдопапиллярные новообразования представляют собой редкие гетерогенные новообразования поджелудочной железы, которые чаще всего отмечают у женщин в возрасте 30 лет. Хотя большинство пациентов с этими опухолями имели клиническую симптоматику, в настоящее время они выявляются все чаще и случайно. Индуративные псевдопапиллярные новообразования обычно достигают больших размеров, что способствует проявлению клинических симптомов, обусловленных их увеличением. Среди наиболее частых клинических проявлений — боль в животе, рвота и желтуха. Молекулярные аберрации, такие как вариации последовательности гена CTNNB1 и активации белка бета-кетанина, кодирующего транскрипцию генов, недавние открытия в патогенезе заболевания, помимо известных путей нарушения последовательности генов KRAS и TP53, известной при аденокарциноме поджелудочной железы, являются биохимическими маркерами. Как правило, индуративные опухолевидные образования являются доброкачественными или с невысоким риском озлокачествления опухолями. Риск неопластической трансформации обычно не превышает 10–20% и характеризуется локальной инвазией (сосудистая инвазия, периневральная инвазия и инвазия в окружающие ткани). Возможны метастазы в регионарные лимфатические узлы, печень, а также локальные или отдаленные рецидивы после резекции.
На КТ/МРТ индуративные псевдотуморозные опухоли визуализируются в виде хорошо очерченной тени больших размеров, с хорошо сформированной плотной волокнистой капсулой, с наличием участков разной плотности и отложения солей кальция чередуясь с кистозными образованиями без внутренних перегородок. Кисты не имеют характерной локализации в поджелудочной железе. Хорошо визуализируются также при ЭУЗД, а биопсия увеличила диагностическую отдачу на >80%. Жидкость кисты, как правило, геморрагическая, богата клетками и имеет низкий уровень содержания онкоспецифического антигена. Кроме того, выявлена положительная реакция ткани резецированной опухоли к онкомаркеру Ki-67 в тех препаратах, где была неопластическая трансформация.
Учитывая все вышеприведенное, для лечения при указанном виде опухолей рекомендуют хирургическую резекцию. Результаты хирургического лечения прекрасные — общая 5-летняя выживаемость составляет 95%. Однако рецидив спустя 5 лет развивается у примерно 10% пациентов, что предполагает постоянный контроль за состоянием здоровья этих пациентов после проведенной операции.
Таким образом, как свидетельствуют результаты работы, проблема лечения кист поджелудочной железы хоть и трудна, но при учете определенных показаний и современных диагностических подходов может быть весьма эффективна.
Строгий анализ полученной информации у пациентов с проявлениями симптоматики и у тех, которые имеют скудную клиническую картину, может помочь в достижении положительного результата.
Необходимо учитывать также и демографические показатели: так, большинство простых панкреатических кист чаще выявляют у женщин, псевдотуморозные кистозные образования — у молодых, муцинозные кистозные образования — в среднем возрасте, а серозные псевдотуморозные — у лиц пожилого возраста.
Особую важность имеет правильная трактовка клинической картины заболевания (жалобы больного, результаты физического обследования, выявление в анамнезе острого панкреатита, семейный анамнез заболевания аденокарциномой поджелудочной железы или генетических заболеваний), и особенно важно оценить первоначальный снимок КТ-обследования для исключения простой кисты поджелудочной железы!
При подозрении наличия псевдотуморозной опухоли показано проведение ЭУЗД, дополненной тонкоигольной аспирацией и биопсией. Необходимо аспирировать по крайней мере 1 мл жидкости для отправки на биохимический, цитологический и молекулярный анализ.
Для выявления степени метаплазии рекомендуется биопсия эпителия кисты и ее капсулы с помощью микробиопсийных щипцов. Это поможет, как указывают авторы, в выборе хирургической тактики.
А она следующая:
- хирургическая резекция показана пациентам с муцинозной псевдотуморозной метаплазией, муцинозной внутрипротоковой неоплазией, смешанной внутрипротоковой метаплазией, серозной псевдотуморозной метаплазией и клинически активными нейроэндокринными опухолями;
- для внутрипротоковых муцинозных опухолей решение необходимо принимать при гистологически подтвержденном высоком риске метаплазии.
Как указывают авторы, резекция также показана пациентам с внутрипротоковыми муцинозными опухолями, имеющими любой из перечисленных показателей высокого риска малигнизации (наличие плотной капсулы, расширение протока ≥10 мм, обтурационная желтуха), цитологическое подтверждение метаплазии или подтвержденную аденокарциному.
Пациентам с сомнительным диагнозом показано дооперационное проведение ЭУЗД, контролируемой тонкоигольной аспирацией и биопсией.
- Basar O., Brugge W.R. (2017) My Treatment Approach: Pancreatic Cysts. Mayo Clin. Proc., 92(10): 1519–1531.
Александр Осадчий
