Митохондриальная недостаточность гепатоцитов приводит к дисфункции печени. Теоретически возможность пересадки функциональных митохондрий могла бы решить эту проблему. На поверхности клеток печени есть специфичные гликопротеиновые рецепторы, обслуживающие процесс эндоцитоза, посредством которого здоровые митохондрии, маркированные к этим рецепторам, могли бы быть доставлены внутрь гепатоцитов.
Метаболически активные ткани, такие как печень, для удовлетворения высоких потребностей в энергии требуют большого количества митохондрий. Следовательно, печень особенно чувствительна к агентам, повреждающим митохондрии. В настоящее время не существует методики замены дисфункциональных митохондрий, если не учитывать трансплантацию целого органа.
В арсенале научных достижений имеются способы избирательного воздействия биологически активных малых молекул на гепатоциты млекопитающих, благодаря наличию у последних специфических рецепторов асиалогликопротеина. Связывание асиалогликопротеина с этими рецепторами инициирует инвагинацию клеточной мембраны и интернирование белково-рецепторных комплексов в мембранно-ограниченных везикулах — эндосомах. Последующая лизосомная обработка приводит к деградации эндосомного содержимого.
В ноябре 2016 г. журнал «Hepatic Medicine» опубликовал результаты научного исследования американских ученых, целью которого было рассмотрение возможности эндосомного пути прицельного внедрения в клетки печени здоровых митохондрий с дальнейшим сохранением их функциональности. Работа выполнена на базе Центра здоровья при Университете Коннектикута (University of Connecticut Health Center), Фармингтон, США.
Моделирование прицельного рецептор-опосредованного эндоцитоза в культуре гепатоцитов усложнялось необходимостью коинтернирования с эндосомолитическим белком для обеспечения последующего внутриклеточного высвобождения функциональных митохондрий. Доставленные в клетку комплексы находились под контролем лизосомального ингибитора амантадина, чтобы уберечь трансплантируемые митохондрии от неспецифической деструктивной реакции клеток хозяина. Полученные результаты целевой трансплантации митохондрий показали, что эти органеллы не только выжили, но и сохранили способность к делению. В течение 7 дней количество митохондриальной ДНК по сравнению с контролем возросло в >9700 раз, а потребление кислорода увеличилось на >90%.
Трансплантация митохондрий в клетки печени может быть необходима в случае повреждения собственных митохондрий гепатоцитов при токсическом воздействии лекарственных средств. Следующим этапом работы разработчиков этого метода трансплантации запланировано выяснение возможности интернирования митохондрий в клетки, в которых продуцируются дефектные митохондрии. Определение эффективности подобного вмешательства осуществляется по оценкам характеристик митохондриального дыхания при использовании конкретных метаболических реагентов.
Авторы допускают вероятность регенерации различных клеток организма с определенными митохондриальными нарушениями в результате эндосомной трансплантации митохондрий. Но для выяснения этих перспектив еще необходимо создать системные модели генотипических и фенотипических заболеваний. Кроме того, запланировано изучение результатов трансплантации митохондрий у животных, а не в культурах клеток, чтобы определить эффекты в моделях, наиболее близких к клиническим условиям.
Таким образом, текущие данные подтверждают вывод о том, что коинтернирование комплексов митохондрий с прицельными эндосомолитическими агентами в гепатоциты может быть использовано для интернирования функционально полноценных митохондрий, способных восстановить клетки, собственные митохондрии которых повреждены токсичным воздействием лекарственного средства. Такая система трансплантации может быть полезна при изучении регуляции функции митохондрий в патологически измененных клетках.
- Gupta N., Wu C.H., Wu G.Y. (2017) Targeted transplantation of mitochondria to hepatocytes. Hepat. Med., 8: 115–134.
Александр Гузий
