Старение населения в мире стало проблемой общественного здравоохранения с важным социально-экономическим аспектом. В большинстве стран на фоне увеличения ожидаемой продолжительности жизни из года в год возрастают абсолютное количество и доля людей пожилого возраста. Собственно старение связано с изменениями в ряде физиологических систем и генерализованным снижением функций, хотя у некоторых людей эти особенности не столь выражены. Одной из характерных черт старения является снижение иммуногенности, что повышает восприимчивость к инфекциям. Этот иммунный спад сопровождается увеличением концентрации ряда прототипических провоспалительных медиаторов в кровотоке, включая белки острой фазы (C-реактивный белок и сывороточный амилоид A), цитокины (фактор некроза опухоли-α, IL-6 и IL-8) и молекулы адгезии (sICAM-1 и sVCAM-1).
Повышение концентрации воспалительных маркеров в кровотоке связывают с феноменом неспецифического воспаления. Это состояние находится под прямым влиянием микробиома кишечника и коррелирует с протекторной ролью здоровых диет и продуктов питания, а также питательных и непитательных компонентов этих продуктов. Имеющиеся данные в поддержку конкретных теорий и диетических вмешательств в качестве стратегии контроля неспецифического воспаления были рассмотрены экспертной группой Европейского отделения Международного института наук о жизни (European Branch of the International Life Sciences Institute — ILSI Europe). Работа выполнена при финансовой и координационной поддержке Целевой группы по вопросам питания, иммунитета и воспаления (Nutrition, Immunity and Inflammation Task Force) ILSI Europe.
Различные ткани (мышцы, жировая ткань), органы (мозг и печень), системы (иммунная система) и экосистемы (кишечная микробиота) могут обусловливать системное состояние неспецифического воспаления, наблюдаемое при старении, путем изменения продуцирования провоспалительных и/или противовоспалительных медиаторов. Взаимосвязь между неспецифическим воспалением, заболеваемостью и смертностью выявлена многими исследователями. Наиболее частыми триггерами для неспецифического воспаления становятся фрагменты поврежденных клеток и дисбаланс в кишечном микробиоме. Последний может непосредственно влиять на воспалительный процесс хозяина не только за счет токсического воздействия липополисахаридов, но также посредством более тонких форм перекрестных связей между микробиомом, эпителием и компонентами иммунной системы кишечника и даже за ее пределами — в жировой ткани, печени и мозге. Многие из этих взаимодействий являются двунаправленными, что значительно усложняет их рассмотрение и изучение.
Баланс между про- и противовоспалительными медиаторами определяет длительность жизни человека и коррелирует со степенью неспецифического воспаления, что, вероятно, параллельно уравновешивается повышением регуляции противовоспалительных реакций. Таким образом, возможен механизм защиты от воздействия воспаления вследствие присутствия высоких уровней противовоспалительных молекул, таких как растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли. Уровень неспецифического воспаления при старении может спровоцировать или отсрочить начало наиболее значимых возрастных патологий, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, саркопения, остеопороз, нейродегенеративные изменения, большое депрессивное расстройство и рак. Во все большем количестве исследований выявляют статистически значимую связь между легким провоспалительным состоянием и основными заболеваниями людей пожилого возраста, такими как атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа, инвалидность и смертность от всех причин. Индекс воспаления, который включает уровень IL-6 и растворимого рецептора фактора некроза опухоли-α, используется в прогнозировании показателя смертности от всех причин за 10-летний период среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Возрастная структура про- и противовоспалительных молекул имеет прогностическую ценность в уровне смертности и развитии множественных хронических заболеваний, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые патологии, артрит и заболевания почек.
Выявлена роль неспецифического воспаления в развитии старческой немощности. Старческая немощность — это гериатрический синдром, характеризующийся кумулятивным снижением физиологических функций и повышенной уязвимостью к внутренним и внешним стрессорам. Диагноз часто связан с оценкой непроизвольного уменьшения массы тела, истощения, снижения физической активности, медлительности и слабости. Была описана ассоциация между маркерами воспаления (особенно C-реактивным белком и IL-6) и старческой немощностью.
Митохондриальная ДНК и другие митохондриальные компоненты, высвобождаясь в кровоток, способны инициировать воспаление путем включения рецепторов распознавания паттерна. Уровень митохондриальной ДНК в плазме крови постепенно увеличивается после пятого десятилетия жизни и, как было установлено, коррелирует с повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, IL-6, хемокин (CC мотив) лиганд 5 (CCL5, также известный как RANTES) и антагонист рецептора IL-1. Помимо этого, известен целый ряд молекул, способных активировать воспаление тем же путем. Некоторые из них являются конечными метаболитами или поврежденными белками. Недавно для этих молекул был предложен термин «клеточный мусор». К ним относятся липофусцины, конечные продукты гликирования, агрегаты τ-белков, фибриллы α-синуклеина, β-амилоиды, несогласованные или окисленные белки, органические и неорганические кристаллы, церамиды, кардиолипин, сукцинат, пероксидированные липиды, измененные N-гликаны и белки группы высокой мобильности Box 1. По мере увеличения производства «клеточного мусора» физиологически интенсифицируется процесс удаления с помощью убиквитин-протеасомной системы, аутофагии и/или митофагии, что приводит к постепенному накоплению, особенно в нециклических клетках. Высказано предположение, что этот процесс может стимулировать начало или прогрессирование воспаления, а также ускорение и распространение локального и системного старения.
Другим важным фактором начала и поддержания неспецифического воспаления является созревание клеток, определяемое как необратимый блок клеточного цикла. На самом деле, происходит накоплением стареющих клеток во многих, если не во всех, органах и тканях. Сенсибилизирующие клетки характеризуются специфическим, связанным со старческим, секреторным фенотипом, который влечет за собой образование ряда воспалительных медиаторов, включая IL-6, IL-1β, IL-8, и хемокинов, таких как CXCL1, CXCL2, CCL3, CCL8, CCL13, CCL20, а также матричных металлопротеиназ, сериновых протеаз, регуляторов активации плазминогена (PAI-1, PAI-2), факторов роста, растворимых или «слущенных» рецепторов и небелковых факторов, в частности оксида азота и активной формы кислорода.
Старческий секреторный фенотип влияет на клеточное микроокружение. В молодом возрасте он способствует восстановлению тканей и заживлению ран. Однако в будущем он становится драйвером неспецифического воспаления, ускоряя процесс старения и провоцируя начало возрастных заболеваний. В эксперименте селективное удаление стареющих клеток с помощью сенолитиков приводит к предотвращению ряда возрастных патологий. Ассоциация старения с неспецифическим воспалением не может быть полностью отделена от вклада сопутствующей заболеваемости, применения медикаментов и неправильного питания.
Терминальным активатором и платформой воспалительного ответа, на котором сходится большинство вышеупомянутых раздражителей, является ядерный фактор-κB. Говоря вкратце, ядерный фактор-κB является мультимерным фактором транскрипции, который модулирует экспрессию гена путем связывания с определенными последовательностями ДНК, известными как κB-ответные элементы. Ядерный фактор-κB может быть активирован более чем 150 различными раздражителями, включая цитокины, ультрафиолетовое облучение и бактериальные или вирусные антигены. Кроме того, он обладает уникальной чувствительностью к окислительному стрессу, так как многие из агентов, активирующих ядерный фактор-κB, либо модулируются окислительным стрессом, либо сами являются прооксидантами или окисленными молекулами, такими как окисленные липопротеины низкой плотности. Имеются данные о том, что активный ядерный фактор-κB участвует в контроле транскрипции более 400 генов.
Во многочисленных иммунологически обусловленных заболеваниях, начиная от воспалительных или метаболических вплоть до нейропсихиатрических расстройств, отмечаются общие черты в изменении кишечного микробиома (часто называемое дисбактериозом), характеризующиеся уменьшением содержания бутиратообразующих Firmicutes и увеличением — грамположительных патобионтов. Такой дисбактериоз выявляют у лиц со старческой немощностью, у людей пожилого возраста при болезни Крона, язвенном колите, ожирении, сахарном диабете 2-го типа, аллергии, колоректальном раке, синдроме раздраженного кишечника, неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваниях. Частая ассоциация дисбактериоза с измененным воспалительным фоном предполагает наличие перекрестного реагирования между комменсальной флорой и эпителием кишечника с одной стороны и связанными с кишечником иммунными клетками лимфоидной ткани — с другой. Взаимодействие между микробиомом кишечника и иммунной системой хозяина представляется весьма актуальным для лиц пожилого возраста. Незначительные инфекции, пищевые или терапевтические стрессоры и «старение» иммунной системы, а также возрастная инволюция тимуса у них могут вызывать изменения воспалительного статуса, которые неизбежно повлияют на физико-химическое состояние кишечника. Независимо от того, является ли первопричиной изменение целостности слизистой оболочки кишечника или дисбактериоз самого микробиома, результатом будет переход экологического контекста к дезадаптации. Уменьшение доли защитных комменсалов и/или микроорганизмов, обладающих противовоспалительными свойствами, включая Akkermansia muciniphila, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis, и/или пролиферация иммуноагрессивных патобионтов обусловливают развитие состояния хронического неспецифического воспаления. Возвращение в начальное стабильное состояние может быть гораздо более сложным из-за перехода экосистемы в патологический самоусугубляющий порочный круг.
Во многих источниках описано влияние воспалительных процессов на центральную нервную систему и функцию мозга. Провоспалительные цитокины (например IL-6, IL-1β, фактор некроза опухоли-α), высвобождаемые периферически активированными иммунными клетками, имеют доступ к мозгу через неэксклюзивные гуморальные, нейронные и клеточные пути. К числу таких механизмов относятся: 1) поступление периферических цитокинов в мозг через области гематоэнцефалического барьера, такие как периферические желудочковые органы и сосудистые сплетения; 2) активный перенос с транспортными молекулами, специфичными для цитокинов; 3) высвобождение молекулярных мессенджеров активированными эндотелиальными клетками; 4) активация афферентных нервных волокон (например блуждающего нерва) и 5) инфильтрация периферических иммунных клеток с помощью химиоаттрактантнозависимых процессов. Внутри мозга провоспалительные цитокины ответственны за большое количество нейрохимических и нейробиологических изменений, влияющих на различные системы. Кроме того, кишечник и мозг тесно связаны посредством эндокринных, иммунных и нейронных путей. Существуют убедительные доказательства роли кишечно-мозговой оси в регуляции основных функций мозга, включая настроение и когнитивные процессы.
Наиболее убедительным доказательством нейропсихиатрического и депрессогенного действия цитокинов является модель цитокиновой терапии у пациентов с тяжелыми заболеваниями. С использованием этой модели было показано, что хроническое лечение интерфероном цитокинов-α у больных раком или хроническим гепатитом С приводит к развитию депрессии в 30–50% случаев. В соответствии с этим недавние данные, полученные у пациентов с хроническим неспецифическим воспалением, связанные либо с процессом старения, либо с нарушениями обмена веществ (например ожирение, метаболический синдром), указывают на то, что воспаление представляет собой ключевой медиатор снижения качества жизни, особенно в форме поведенческих симптомов и эмоционального стресса. Было установлено, что возрастное неспецифическое воспаление ассоциируется со значительными модификациями метаболизма триптофана и тирозина, которые коррелируют с изменениями качества жизни и умственных процессов у здоровых людей пожилого возраста. В совокупности эти данные показывают, что системные воспалительные процессы оказывают глубокое влияние в сфере центральной нервной системы и нейробиологических субстратов, участвующих в регуляции поведенческих реакций.
Предполагалось, что старение иммунной системы (снижение иммуногенности) является следствием непрерывного истощения, вызванного хронической антигенной нагрузкой и неспособностью выхода наивных клеток из иммунных органов, таких как тимус. Недавно предложенный термин «иммунобиография» должен помочь зафиксировать воздействие антигенов и воспалительных стимулов в течение всей жизни. Связанные с возрастом изменения иммунной функции широко изучались на животных моделях и людях. В этой области были использованы важные технологические разработки, такие как многоцветная проточная цитометрия, которые позволили охарактеризовать фенотип и функцию ряда подмножеств иммунных клеток. К таким нарушениям относятся потеря набора B- и Т-лимфоцитов, поляризация иммунного ответа, опосредованного клетками Th-2, а также изменение рекрутирования миелоидных клеток и фагоцитоза, которые в совокупности приводят к повышению риска развития многих возрастных заболеваний.
Заболеваемость инфекциями нижних дыхательных путей значительно повышается с возрастом. Пневмония является основной причиной болезни и смерти людей пожилого возраста. Признаки неспецифического воспаления выявляют в легких здоровых людей этой возрастной категории. Со временем они приводят к анатомическим и физиологическим изменениям, которые предрасполагают к возникновению инфекций дыхательных путей. Поскольку инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности среди людей пожилого возраста, для пациентов старше 60–65 лет рекомендуется вакцинация против гриппа, коклюша и пневмококковых инфекций в соответствии с политикой общественного здравоохранения страны. Тем не менее преимущества такой вакцинации в этой популяции ограничены из-за неспособности иммунной системы установить защитный ответ на новые антигены, то есть достичь серопротекторного уровня конкретных антител. Анализ влияния неспецифического воспаления на иммунную компетентность среди пациентов с ожирением выявил, что ожирение является фактором риска развития сразу нескольких инфекционных заболеваний и предиктором худшего результата при пандемии инфекции гриппа H1N1.
Повышенный риск развития онкологических заболеваний с увеличением возраста хорошо документирован эпидемиологическими или общенациональными обследованиями состояния здоровья. Приблизительно 60% всех вновь выявленных злокачественных новообразований приходится на лиц в возрасте старше 65 лет, смертность среди которых составляет 70%. Однако причинно-следственная связь между распространением раковых заболеваний и неспецифическим воспалением по-прежнему вызывает споры. Установлена критическая роль иммунной системы в профилактике рака. Было зарегистрировано много механизмов иммунного надзора опухоли, чтобы искоренить злокачественные клетки, но опухоли выработали механизмы выхода из-под иммунного контроля. Кроме того, существует причинно-следственная связь между некоторыми воспалительными заболеваниями человека и злокачественными новообразованиями, такими как колит и колоректальный рак, периодонтит и рак полости рта, гепатит и гепатоклеточная карцинома, а также обусловленная курением пневмония и рак легкого. Известно, что специфическая воспалительная среда обусловливает метастазирование и злокачественное прогрессирование опухолевых клеток в отдаленных жизненно важных органах. Таким образом, нацеленность на неспецифическое воспаление у людей пожилого возраста может представлять интерес для профилактики онкологических заболеваний.
Ожирение и связанные с ним заболевания являются патофизиологическим контекстом, в котором неспецифическое воспаление рассматривается как ключевой фактор метаболических изменений в печени, мышцах и сердечно-сосудистой дисфункции. Липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий являются фактором системного неспецифического воспаления и нарушения обмена веществ. Микробиом кишечника человека содержит сотни миллиардов бактерий и около 1 г липополисахаридов, которые в физиологических условиях находятся в замкнутом пространстве из-за комбинированных процессов барьерной функции кишечника. В контексте алиментарного ожирения описано, что употребление жирной пищи способствует поглощению липополисахаридов, создавая переходный повышенный постпрандиальный уровень липополисахаридов в сыворотке крови. В дополнение к абсорбции через хиломикронный путь изменения функции кишечного барьера также могут способствовать повышению уровня липополисахаридов в крови. При достижении тканей липополисахариды связываются со специфическим паттерн-распознающими рецепторами, расположенными на внешней мембране большинства клеток человека, и тем самым приводят к развитию воспаления (производство цитокинов, рекрутирование острых воспалительных клеток и т.д.).
При рассмотрении эффектов различных пищевых композиций выявлено, что средиземноморская диета ассоциируется с более низким содержанием воспалительных медиаторов, которые являются признаками неспецифического воспаления, а западные диеты связаны с более высокой концентрацией этих медиаторов в организме. Среди компонентов здорового питания наиболее полезными названы цельнозерновые продукты, овощи и фрукты, орехи и рыба. Этот набор фокусирует внимание на полифенольных соединениях, растительных антиоксидантах, клетчатке, пробиотиках и омега-3 жирных кислотах, которые являются возможными составляющими стратегии питания для снижения неспецифического воспаления. Включение эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в воспалительные клетки человека происходит частично за счет арахидоновой кислоты, что приводит к уменьшению количества субстрата, доступного для синтеза классических воспалительных эйкозаноидов, таких как простагландин E2. Через измененное образование эйкозаноидов омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут влиять на воспаление и воспалительные процессы, хотя они также оказывают неэйкозаноидное опосредованное действие на клеточную сигнализацию и экспрессию генов. Общее мнение состоит в том, что эйкозапентаеновая кислота + докозагексаеновая кислота при достаточных дозах оказывают противовоспалительное воздействие.
Влияние пробиотиков на аспекты неспецифического воспаления у людей пожилого возраста мало изучено. Наиболее всестороннее на сегодня исследование показало, что у пожилых людей (в возрасте >65 лет) регулярное использование Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus 8481 в течение 6 мес привело к увеличению числа вновь мигрировавших из тимуса клеток CD31 + Т, снижение количества CD8 + CD28 нулевых Т-клеток, а также предотвратило реактивацию цитомегаловируса. Это указывает на то, что потребление пробиотиков может противодействовать некоторым признакам снижения иммуногенности, опосредованной Т-клетками. Кроме того, в пробиотической группе отмечали снижение уровня IL-8 в сыворотке крови и повышение уровня β-дефензина человека 2 (семейство антиинфекционных пептидов coltuclu). В нескольких исследованиях проанализировано влияние пробиотиков на врожденную иммунную функцию у людей пожилого возраста. Пробиотики (L. rhamnosus HN001, B. lactis HN019, B. lactis Bi-07 или L. acidophilus NCFM, L. casei) улучшают цитотоксичность ex vivo Т-киллерных клеток против модельных опухолевых клеток, а также фагоцитарную активность моноцитов и гранулоцитов против E. coli. Еще одно свидетельство клинических преимуществ стимуляции иммунной системы пробиотиками у пациентов пожилого возраста приведено в исследовании с участием пациентов с респираторной инфекцией, в котором продолжительность эпизодов заболевания уменьшилась при лечении L. casei DN-114001 или L. acidophilus La1. В другом исследовании, посвященном применению L. bulgaricus OLL1073R-1 и S. thermophilus OLS3059, выявлено снижение частоты простудных инфекционных заболеваний в результате употребления пробиотиков.
Пребиотики (неусваиваемые в верхних отделах пищеварительного тракта компоненты пищи) способствуют благоприятной колонизации кишечника бактериями и/или высвобождению из бактерий противовоспалительных продуктов ферментации. Несколько клинических испытаний пребиотиков были проведены специально среди пациентов пожилого возраста из группы риска (то есть лиц с сахарным диабетом 2-го типа и/или лиц с ожирением). Полученный результат свидетельствовал о поэтапном снижении концентрации нескольких воспалительных маркеров и, в частности, C-реактивного белка (8 исследований из 10, в которых он был определен). Поэтому весьма правдоподобно, что модуляция микробиома пребиотическими волокнами уменьшает неспецифическое воспаление.
В ретроспективном исследовании взрослые (средний возраст 56 лет) с самым высоким (то есть >78 мг/сут) квинтилем потребления витамина Е (достигнутый путем пищевых добавок) имели значительно более низкие концентрации C-реактивного белка в плазме крови по сравнению с лицами, не употреблявшими таких добавок. В исследовании, проведенном с участием 40 здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (>65 лет), витамин Е, вводимый либо по 100 и 200 мг/сут, либо по 400 мг/сут в виде рыбьего жира в течение 3 мес, ингибировал воспалительную реакцию стимулированных мононуклеарных клеток крови.
Из-за многочисленных ролей в ряде расстройств, связанных с воспалением, витамин D также включен в данное исследование. Достоверные ассоциации между гиповитаминозом D и маркерами воспаления (например IL-6, C-реактивного белка и отношениями IL-6 к IL-10 и CRP-IL-10) были зарегистрированы в наблюдательном исследовании с 957 участниками. Авторы полагают, что измененные маркеры воспаления могут также переходить в субоптимальную иммунную функцию в соответствии с эпидемиологическими данными. Биохимические основы иммуномодулирующей и противовоспалительной роли витамина D довольно сильны, поскольку макрофаги могут синтезировать активную форму витамина D и нести соответствующий рецептор.
Источники растительных полифенолов, такие как чай, в экспериментальных моделях выявили убедительные свидетельства противовоспалительного эффекта их компонентов, особенно эпигаллокатехингаллата. Противовоспалительное действие зеленого чая было сходным с противоопухолевым действием какао, а первый также снижал концентрацию фибриногена. Рандомизированное контролируемое исследование с вовлечением 35 пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, которым давали либо зеленый чай (4 чашки в сутки), экстракт зеленого чая, либо просто 4 чашки воды в сутки, выявило модификацию сывороточного амилоида A. Ингибирующее действие на активацию лейкоцитов выявлено у четырех богатых флаванолом какао-напитков. Экспериментальное исследование, в ходе которого 28 здоровых добровольцев получали темный шоколад (обеспечивающий 700 мг флавоноидов в сутки) в течение 1 нед выявило снижение концентрации C-реактивного белка у женщин (но не у мужчин). В естественных условиях оливковое масло первого отжима снижает концентрацию циркулирующего C-реактивного белка у взрослых пациентов.
В процессе возникновения, формирования реакции и регуляции воспаления задействовано большое количество медиаторов, клеток и взаимосвязанных тканей, органов и систем. Таким образом, одноцелевая терапия, направленная на борьбу с неспецифическим воспалением и связанной с ней болезнью, может оказаться неэффективной, если не рассматривать лежащую в его основе сложную сеть взаимодействий. Возможным подходом к решению этой задачи является использование так называемой сетевой теории. Теория сети исследует глобальную топологию и структурные закономерности взаимодействия между составляющими (например социальные группы, инфраструктуры, биологические сети). Она находит применение для моделирования экологических, иммунологических и неврологических взаимодействий с участием нескольких клеток или органов. Недавно в рамках такой многослойной сети был описан сложный процесс неспецифического воспаления. При таком методе каждый индивидуум рассматривается в связи с другими на разных уровнях (генетический, эпигенетический, транскриптомный, метаболический и фенотипический) с целью предоставления новых многомерных биомаркеров, способных различать состояния здоровья и нездоровья. Такой комплексный анализ может помочь пролить свет на начало и эволюцию многих возрастных заболеваний, связанных с воспалительным патогенезом, а также сопутствующих и множественных патологий. Интеграция масштабных наборов данных позволит восстановить историю жизненных процессов и сделать прогнозы заболеваемости. Данный подход, вероятно, обозначает наступление эпохи персонализированной программы образа жизни, а замедление, контроль или реверсирование неспецифического воспаления, вероятно, будут важными способами предотвращения или уменьшения тяжести снижения возрастных функций и возникновения условий, ухудшающих здоровье.
- Calderab Ph.C., Boscoc N., Bourdet-Sicard R. et al. (2017) Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res. Rev., Sep. 9 [Epub. ahead of print].
Александр Гузий
