Современные фармацевтические вмешательства, направленные на замедление прогрессирования атеросклероза, практически во всех случаях сосредоточены исключительно на снижении уровня холестерина в плазме крови человека. Однако некоторые клинические и экспериментальные данные подтверждают дополнительную критическую роль процесса воспаления при атеротромбозе. Ранее выявлено, что некоторые биомаркеры воспаления, такие как высокочувствительный С-реактивный белок и интерлейкин-6, связаны с повышенным риском развития сердечно-сосудистых событий, причем независимо от уровня холестерина.
Также установлено, что статины снижают уровень холестерина и маркеров воспаления в крови. В серии клинических испытаний ученые впоследствии выявили, что положительные результаты терапии статинами связаны как со снижением уровня холестерина, так и с ингибированием воспаления. Однако на сегодня нет доказательств того, что уменьшение сосудистого воспаления при отсутствии сопутствующего снижения уровня липидов снижает частоту развития сердечно-сосудистых событий. Таким образом, воспалительная гипотеза атеротромбоза остается не окончательно доказанной.
Интерлейкин-1β представляет собой цитокин, который является центральным в воспалительном ответе и управляет сигнальным путем интерлейкина-6. Активное вещество канакинумаб, являющееся полностью человеческим моноклональным антителом к интерлейкину-1β, обладает противовоспалительными эффектами и одобрено для клинического использования при некоторых ревматологических патологиях. В исследовании фазы II с участием пациентов с сахарным диабетом и высоким сосудистым риском установлено, что ингибирование интерлейкина-1β при помощи канакинумаба эффективно снижает уровень интерлейкина-6 и высокочувствительного С-реактивного белка в крови без снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.
Исходя из этого, международная группа ученых провела рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование исходов и противовоспалительного эффекта канакинумаба (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study — CANTOS) с целью предоставления доказательств противовоспалительной активности препарата и проверки гипотезы о воспалительной этиологии атеротромбоза. Результаты этой работы опубликованы 27 августа 2017 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).
Стоит уточнить, что настоящее исследование проходило с участием пациентов с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе, и в нем дополнительно оценивали, может ли канакинумаб предотвратить повторные сосудистые события у мужчин и женщин, которые имеют стойкие провоспалительные состояния, определяемые как уровень высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л, несмотря на использование агрессивных стратегий вторичной профилактики. При этом были исключены участники с имеющимися онкологическими заболеваниями, иммунодефицитными состояниями, риском туберкулеза или его наличием в анамнезе, принимающие другие системные противовоспалительные лекарственные средства.
Пациенты были разделены на 4 группы: плацебо, прием канакинумаба в дозе 50; 150 и 300 мг. Первичной конечной точкой было развитие нефатального инфаркта миокарда, любого нефатального инсульта или летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии. Испытание имело две ключевые вторичные конечные точки. Первая включала компоненты первичной конечной точки, а также госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, что привело к срочной реваскуляризации. Вторая — случаи впервые выявленного сахарного диабета 2-го типа среди пациентов с преддиабетом. Двумя другими заданными вторичными конечными точками были смерть от любой причины или комбинация нефатального инфаркта миокарда, любого нефатального инсульта и смерти от любой причины.
Из 17 482 пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и подвергшихся скринингу, 10 061 (57,6%) прошли все этапы подготовки и получили по меньшей мере одну дозу канакинумаба или плацебо. Наиболее распространенными причинами исключения были уровень высокочувствительного C-реактивного белка <2 мг/л (46,0% исключенных пациентов), активный туберкулез или факторы риска развития туберкулеза (25,4%), а также наличие некоторых сопутствующих патологических состояний (9,9%).
Средний возраст участников составил 61 год, 25,7% пациентов были женского пола, а 40,0% имели сахарный диабет. Большинство участников имели в анамнезе оперативные вмешательства по реваскуляризации (66,7% пациентов прошли чрескожное коронарное вмешательство и 14,0% — шунтирование коронарной артерии). На исходном уровне антитромботические лекарственные средства принимали 95,0% пациентов, антигиперлипидемические агенты — 93,4%, противоишемические препараты — 91,4%, ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы — 79,7%. Средний уровень высокочувствительного С-реактивного белка при старте исследования составлял 4,20 мг/л, а средний уровень холестерина липопротеинов низкой плотности — 82,4 мг/дл (2,13 ммоль/л).
Выявлено, что через 48 мес по сравнению с исходным медианное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка было на 26% больше в группе, получавшей 50 мг канакинумаба, на 37% — в группе 150 мг и на 41% — в группе 300 мг против группы плацебо. Аналогичные эффекты наблюдались в отношении интерлейкина-6. Напротив, применение канакинумаба не привело к значительному снижению от исходного уровня холестерина липопротеинов низкой плотности или уровня холестерина липопротеинов высокой плотности, но обусловило незначительное снижение уровня триглицеридов на 4–5%.
В исследовании выявлен значительно более высокий уровень развития фатальной инфекции и сепсиса при применении канакинумаба по сравнению с плацебо, а также уменьшение количества тромбоцитов в крови, но в то же время без повышения риска развития кровотечения. Напротив, смертность от онкологических заболеваний была значительно ниже у пациентов группы канакинумаба, чем в группе плацебо, что соответствует ранее предоставленным экспериментальным данным. Не выявлено существенной разницы между группами канакинумаба и плацебо при оценке смертности от всех причин. Отмечено отсутствие статистически или клинически значимого токсического эффекта в отношении печени. Благоприятные эффекты канакинумаба, отмечаемые в отношении артрита, подагры и остеоартрита, согласуются с ранее описанными результатами.
Как отмечают ученые, исследование CANTOS было специально разработано, чтобы непосредственно проверить воспалительную гипотезу атеротромбоза. В нем у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе после применения канакинумаба уровни высокочувствительного С-реактивного белка и интерлейкина-6 впоследствии были значительно снижены по сравнению с исходным уровнем и по сравнению с плацебо, но без значительного снижения уровня липидов против исходного уровня. И хотя канакинумаб в дозе 50 мг не продемонстрировал существенного влияния на первичные сердечно-сосудистые конечные точки по сравнению с плацебо, у пациентов в группе приема 150 мг риск развития первичной конечной точки был на 15% ниже, чем в группе плацебо, а риск достижения ключевой вторичной сердечно-сосудистой конечной точки — на 17% ниже. Тем не менее объединенный анализ всех дозировок канакинумаба показал его положительный эффект в отношении сердечно-сосудистых исходов.
В заключение авторы пришли к выводу, что в рамках исследования CANTOS пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе и уровнем высокочувствительного C-реактивного белка ≥2 мг/л, при рандомизации в группы применения канакинумаба или плацебо, продемонстрировали существенное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным значением при применении канакинумаба по сравнению с плацебо, но без снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, а доза 150 мг канакинумаба приводила к значительно более низкой частоте рецидивов сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо.
Обращаем внимание, выявлена опасность комбинации препаратов при сердечно-сосудистых заболеваниях.
- Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T. et al. (2017) Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med., Aug 27 [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
