Сердечно-сосудистые заболевания, в частности ишемическая болезнь сердца, на протяжении многих лет являются лидирующими причинами преждевременной смертности во всех регионах мира, за исключением стран с низким уровнем доходов, где основной причиной летальности являются инфекционные заболевания нижних дыхательных путей, а согласно результатам исследования Глобального бремени болезней (Global Burden of Disease — GBD), во всемирном масштабе в 2016 г. ишемическая болезнь сердца привела в общей сложности к 9,48 млн летальных исходов, что является повышением этого показателя на 19% по сравнению с 2006 г.
Научно-медицинское общество во всем мире акцентирует внимание на первоочередной важности профилактических мероприятий, и в этом направлении проводится большое количество исследований, согласно одному из которых применение ацетилсалициловой кислоты в рамках вторичной профилактики приводит к снижению риска развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 19% и снижению риска наступления соответствующего летального исхода по сравнению с плацебо на 9%. Отмечается, что длительное лечение препаратами группы антагонистов витамина К отдельно или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой превосходит только лишь прием последнего лекарственного средства в рамках вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда, но связано с высоким риском развития кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние. Таким образом, антикоагулянтная терапия, как правило, не рекомендована для пациентов в этом контексте.
Ривароксабан является высокоселективным прямым ингибитором фактора Ха, который, как правило, применяют для профилактики и лечения венозной тромбоэмболии и для предотвращения инсульта или системной эмболии при фибрилляции предсердий. Отмечается, что среди пациентов с острым коронарным синдромом риск наступления сердечно-сосудистой смерти или летального исхода от всех причин, а также развития инсульта или инфаркта миокарда ниже при приеме ривароксабана (2,5 или 5 мг два раза в сутки) по сравнению с плацебо. Тем не менее при сравнении с плацебо риск развития кровотечений выше при приеме ривароксабана (в любой дозировке).
С целью более детального изучения эффективности антитромбоцитарной терапии, а также проверки гипотезы о том, что применение ривароксабана в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или без нее эффективнее, чем только лишь прием ацетилсалициловой кислоты в рамках профилактики развития рецидивных сердечно-сосудистых событий у пациентов со стабильным атеросклеротическим сосудистым заболеванием, международной группой ученых разработано и проведено международное мультицентровое двойное слепое рандомизированное исследование «Сердечно-сосудистые исходы для людей, использующих антикоагулянтные стратегии» (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies — COMPASS), результаты которого опубликованы 27 августа 2017 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine»).
Критериями включения стали: возраст до 65 лет, установленная ишемическая болезнь сердца с задокументированными атеросклеротическими патологическими изменениями как минимум в двух сосудистых руслах, наличие как минимум двух соответствующих дополнительных факторов риска (текущее курение, сахарный диабет, нарушение скорости клубочковой фильтрации, сердечная недостаточность, ишемический инфаркт головного мозга более 1 мес давности). Критерии исключения: высокий риск развития кровотечений, ишемический инфаркт головного мозга менее 1 мес давности или наличие в анамнезе внутримозгового кровоизлияния либо лакунарного ишемического инсульта, тяжелая сердечная недостаточность, хроническое заболевание почек, прием двойной антитромбоцитарной терапии, антикоагуляционной терапии или иной антитромботической терапии, другие заболевания с неблагоприятным прогнозом.
Первичными исходами эффективности в рамках рандомизированного сравнения ривароксабана с ацетилсалициловой кислотой или без нее по сравнению с только лишь ацетилсалициловой кислотой стали: смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инсульт или инфаркт миокарда. Основными критериями оценки безопасности стала модификация критериев Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) для основных видов кровотечений и включала смертельное кровотечение, симптоматическое кровотечение в критический орган, кровотечение в области хирургического участка, требующее повторного оперативного вмешательства, и кровотечение, которое привело к госпитализации (в том числе и обращение в отделение неотложной помощи без госпитализации). В отличие от критериев ISTH, авторы настоящего исследования рассмотрели все возможные кровотечения, которые привели к обращению больного за неотложной помощью или госпитализации.
Вторичные исходы эффективности: любая комбинация ишемического инсульта, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей со смертью от ишемической болезни сердца; любая комбинация ишемического инсульта, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей со смертью от сердечно-сосудистой патологии; смерть от любой причины.
Третичными исходами эффективности стали: отдельные компоненты первичных и вторичных исходов, а также госпитализация по сердечно-сосудистым причинам, проведение реваскуляризации или ампутации конечностей, тромбоз стента, стенокардия, сердечная недостаточность, венозная тромбоэмболия, остановка сердечной деятельности, требующая реанимационных мероприятий, и впервые выявленное онкологическое заболевание.
С марта 2013 г. по май 2016 г. в общей сложности 27 395 человек, успешно завершивших подготовительную стадию или зарегистрированных через 4–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования, были рандомизированы на три когорты с учетом приема лекарственных средств: 1) ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота; 2) ривароксабан; 3) ацетилсалициловая кислота. В общей сложности 2320 участников не прошли завершающую стадию и были исключены. Средний возраст участников составил 68,2 года, 22,0% — лица женского пола. Антигиперлипидемические лекарственные средства принимали 89,8% испытуемых, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина — 71,2%. Средний уровень систолического артериального давления составил 136 мм рт. ст., диастолического — 78 мм рт. ст., средний уровень общего холестерина — 4,2 ммоль/л (162 мг/дл). В общей сложности 90,6% участников имели в анамнезе ишемическую болезнь сердца, а 27,3% испытуемых имели историю заболеваний периферических артериальных сосудов.
Первичное исходное событие летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии, развития инсульта или инфаркта миокарда отмечено у 379 (4,1%) пациентов группы приема ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты, 448 (4,9%) — только ривароксабана и 496 (5,4%) — только ацетилсалициловой кислоты. При сравнении ривароксабана (2,5 мг два раза в сутки) и ацетилсалициловой кислоты только с ацетилсалициловой кислотой относительный риск (ОР) наступления первичного исхода составил 0,76 (95% доверительный интервал (ДИ), в диапазоне 0,66–0,86). При сравнении отдельно ривароксабана (5 мг два раза в сутки) только с ацетилсалициловой кислотой ОР составил 0,90 (95% ДИ; 0,79–1,03).
Вторичный комбинированный исход ишемического инсульта, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей со смертью от ишемической болезни сердца отмечен у меньшего числа пациентов в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой, участники которой принимали только ацетилсалициловую кислоту (329 (3,6%) и 450 (4,9%) участников соответственно, ОР 0,72). Вторичный исход ишемического инсульта, инфаркта миокарда, острой ишемии конечностей со смертью от сердечно-сосудистой патологии также наблюдался у меньшего количества пациентов в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота, чем в группе, получавшей ацетилсалициловую кислоту (389 (4,3%) и 516 (5,7%) участников соответственно, ОР 0,74). В группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота зарегистрировано 313 (3,4%) летальных случаев, 378 (4,1%) случаев — в группе только ацетилсалициловой кислоты. Для режима отдельно ривароксабана по сравнению с только ацетилсалициловой кислотой формальное тестирование вторичных результатов не проводилось, поскольку не наблюдалось никакого существенного эффекта в сравнительных оценках первичного исхода.
Однако исследователи акцентируют внимание на том, что в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота зарегистрировано большее количество случаев развития серьезных кровотечений по сравнению с группой, участники которой принимали только ацетилсалициловую кислоту (288 (3,1%) и 170 (1,9%) случаев соответственно). Этот эффект отмечен в основном из-за различий в видах кровотечений, которые привели к обращению в отделения неотложной помощи или госпитализации. Бо`льшая часть случаев кровотечения локализовалась в желудочно-кишечном тракте без существенного различия между группами в частоте развития смертельного кровотечения, внутричерепного кровоизлияния или симптоматического кровотечения в критический орган. Более того, частота основного кровотечения, определяемая критериями ISTH, была значительно выше в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты.
Также выявлено, что основные случаи развития кровотечения (симптоматическое кровотечение в критический орган и случаи госпитализации по поводу кровотечения) нотмечали у большего числа пациентов в группе ривароксабана по сравнению с группой, участники которой получали ацетилсалициловую кислоту (255 (2,8%) и 170 (1,9%) пациентов соответственно, ОР 1,51). При этом развитие серьезных побочных эффектов отмечено у 721 (7,9%) пациента группы ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота, 702 (7,7%) — только ривароксабан и 662 (7,3%) — только ацетилсалициловая кислота.
Отметим, что комплексный риск благоприятного исхода в отношении сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта миокарда, смертельного кровотечения или симптоматического кровотечения в критический орган оказался ниже в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой ацетилсалициловой кислоты (431 (4,7%) и 534 (5,9%) случаев соответственно). Статистически значимой разницы между группами только ацетилсалициловой кислоты и только ривароксабана не выявлено.
Резюмируя, исследователи отмечают, что среди пациентов со стабильным атеросклеротическим сосудистым заболеванием, значительная часть которых получала доказанную терапию в рамках вторичной профилактики, частота наступления первичного исхода была ниже на 24% в группе ривароксабан (2,5 мг два раза в сутки) плюс ацетилсалициловая кислота по сравнению с группой участников, принимающих только лишь ацетилсалициловую кислоту (4,1% против 5,4%), но и частота развития крупных кровотечений была выше на 70% (3,1% против 1,9%). Коэффициент чистой клинической выгоды был ниже на 20% в группе ривароксабан плюс ацетилсалициловая кислота при аналогичном сравнении (4,7% против 5,9%). Сравнение только ривароксабана (5 мг два раза в сутки) с ацетилсалициловой кислотой не показало существенной разницы в исходах или клинических преимуществах, но частота развития крупных кровотечений была выше при применении ривароксабана.
В заключение исследователи сделали выводы, что у пациентов со стабильным атеросклеротическим сосудистым заболеванием при прямом сравнении трех антитромбоцитарных режимов (ривароксабан (2,5 мг два раза в сутки) плюс ацетилсалициловая кислота (100 мг один раз в сутки), только ривароксабан (5 мг два раза в сутки) и только ацетилсалициловая кислота (100 мг один раз в сутки)) риск развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был значительно ниже при сочетании ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты, чем при приеме только ацетилсалициловой кислоты, но и риск развития серьезного кровотечения был значительно выше. Только ривароксабан не приводил к значительно более низкому риску развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, но обусловливал значительный риск развития серьезных кровотечений.
Обратите внимание, выявлены новые эффекты статинов.
- Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J. et al. (2017) Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med., Aug. 27. [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
