Ишемическая болезнь сердца характеризуется абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца, как правило, атеросклеротическим процессом. Наиболее атерогенными свойствами обладают липопротеины низкой плотности, которые образуются из липопротеинов очень низкой плотности в процессе липолиза. Этот класс липопротеинов является одним из основных переносчиков холестерина в крови. Холестерин липопротеинов низкой плотности часто именуется плохим холестерином из-за его связи с риском развития атеросклероза.
Белок — переносчик холестеринового эфира, находящийся в плазме крови человека, входит в состав липопротеинов высокой плотности и, по-видимому, идентичен апобелку D. Его функция — ускорение переноса эфиров холестерина от липопротеинов высокой плотности к липопротеинам очень низкой плотности, липопротеинам низкой плотности и в меньшей степени — к хиломикронам. Выявлено, что при недостатке белка — переносчика эфиров холестерина существенно замедляется развитие возрастных атеросклеротических изменений и увеличивается продолжительность жизни.
Ингибиторы функций белка — переносчика холестеринового эфира применяли в целях замедления атеросклеротических процессов и снижения риска развития ишемической болезни сердца. Однако их эффективность не была подтверждена клиническими результатами, а скорее наоборот — выявлено отсутствие ожидаемых позитивных изменений. Однако это обстоятельство не снимает вопрос о возможности рассмотрения белка — переносчика холестеринового эфира в качестве терапевтической мишени. Редко отмечаемые геномные вариации ДНК человека, при которых редуцирован ген белка — переносчика холестеринового эфира (дефект чаще выявляют среди населения Японии) позволяют получить представление о целесообразности поиска альтернативного пути ингибирования этого белка.
Недавно проведено крупное исследование учеными Японии, цель которого — рассмотрение клинических показателей в соответствии с критериями риска развития ишемической болезни сердца. Среди >80 тыс. участников выявили 1975 человек с усеченным вариантом белка — переносчика холестеринового эфира. Результаты исследования опубликованы журналом «Circulation Research» в июне 2017 г. У носителей усеченных мутацией генов авторами выявлен значительно более высокий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в крови и более низкий — холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. То есть наличие усеченного варианта белка — переносчика холестеринового эфира связано со снижением риска развития ишемической болезни сердца.
Негативный результат испытаний ингибиторов функций белка — переносчика холестеринового эфира, по мнению авторов, объясняется наличием побочных эффектов этих препаратов. К примеру, применение дальцетрапиба и эвацетрапиба приводит к повышению уровня артериального давления, а торцетрапиб, кроме указанного, — к гиперальдостеронизму. Определенную роль сыграли проектные факторы рандомизированных контролируемых исследований, такие как ограничение статистической обработки и анализа генетических данных участников. Кроме этого, ингибиторы функций белка — переносчика холестеринового эфира были дополнением в курсе статинотерапии, которая сама по себе может изменить взаимосвязь эффекта белка — переносчика холестеринового эфира с параметрами риска развития ишемической болезни сердца.
Напомним, что белок — переносчик холестеринового эфира способствует перемещению сложных эфиров холестерина из липопротеинов высокой плотности в атерогенные липопротеины, содержащие аполипопротеин B. Концентрация аполипопротеина B в крови является более достоверным индикатором риска развития атеросклероза, чем общий холестерин или холестерин липопротеинов низкой плотности.
Статины приводят к существенному повышению плотности рецепторов холестерина липопротеинов низкой плотности в печени, что способствует выведению аполипопротеина В с калом. Белок — переносчик холестеринового эфира при этом играет роль катализатора процесса обратного транспорта холестерина из периферических тканей (например атеросклеротической бляшки). Сверхэкспрессия белка — переносчика холестеринового эфира приводит к усилению переноса обратного холестерина через зависимый от липопротеинов низкой плотности рецепторный путь. В этом ракурсе фармакологическое ингибирование белка — переносчика холестеринового эфира может оказаться менее эффективным или потенциально опасным среди пациентов, у которых статинотерапия приводит к значимому снижению в крови липопротеинов, содержащих аполипопротеин В.
Наконец, фенотипические проявления усекающей мутации гена белка — переносчика холестеринового эфира проявляются очень рано, повсеместно в организме и сохраняются в течение всей жизни. Напротив, результаты рандомизированных контролируемых исследований отражают фармакологическое торможение, предпринятое в позднем возрасте участников. Таким образом, существуют внутренние ограничения в анализе эффекта генных мутаций человека для прогнозирования эффективности и безопасности фармакологических вмешательств.
- Nomura A., Won H.H., Khera A.V. et al. (2017) Protein-Truncating Variants at the Cholesteryl Ester Transfer Protein Gene and Risk for Coronary Heart Disease. Circ. Res., 121(1): 81–88.
Александр Гузий
