В статье, представленной в издании «The Journal of Neuroscience» 30 августа 2017 г., сообщается о том, что дефицит ДНК-полимеразы-β (Polβ) в стволовых нейроцитах может оказывать влияние на выживаемость нейронов, а также последующее формирование нейронной сети в развивающемся мозге.
Известно, что корректность и функциональная точность процессов репарации ДНК имеет решающее значение для стабильности генома в развивающейся коре головного мозга, поскольку соматические мутации, возникающие de novo, формируют основу возникновения неврологических расстройств. Тем не менее механизм восстановления ДНК, обеспечивающий физиологическое развитие нейронов, до настоящего времени оставался невыясненным.
Для решения этого вопроса ученые Осакского университета (Osaka University), Япония, в модели на лабораторных животных провели исследование пространственно-временной функции Polβ — фермента, играющего ключевую роль в процессах восстановления ДНК-оснований — в развивающейся коре головного мозга.
В ходе последовательных этапов работы авторам удалось выявить, что утрата Polβ в кортикальных предшественниках нейроцитов приводила к фатальным двухцепочечным разрывам ДНК в процессе репликации, что в дальнейшем обусловливало апоптоз нейронов и закономерное истончение кортикальной пластинки. Кроме того, описанные двухцепочечные разрывы ДНК оказывали влияние на развитие кортикофугальных аксонов в нейронах.
Таким образом, авторы пришли к заключению, что стабильность генома, обеспечиваемая нормальным функционированием механизма Polβ-зависимого восстановления в нейронных предшественниках, необходима для жизнеспособности и дифференциации дочерних нейронов в развивающейся нервной системе. В целом, дефицит активности Polβ может служить основой не только катастрофических следствий, проявляющихся деградацией и апоптозом отдельных нейронов, но и общим нарушением пространственной конфигурации формирующихся нейронных сетей.
Комментируя результаты проведенной работы, ведущий исследователь Нориюки Суго (Noriyuki Sugo), отметил, что физиологическое развитие нервной ткани зависит как от генетических, так и от эпигенетических факторов. При этом коррекция повреждений ДНК посредством функционирования Polβ является примером генетической регуляции. Кроме того, деметилирование ДНК как пример эпигенетической регуляции также является аномальным проявлением в условиях дефицита Polβ. Данные, полученные в ходе исследования, служат убедительным доказательством важности Polβ в управлении генетической экспрессией в процессе развития коры головного мозга. Это обеспечивает новую цель для изучения связанных с указанными механизмами синдромов и расстройств. Таким образом, понимание дефектов функций Polβ может стать новой целью в объяснении нарушений развития нервной системы.
- Onishi K., Uyeda A., Shida M. et al. (2017) Genome Stability by DNA polymerase β in Neural Progenitors Contributes to Neuronal Differentiation in Cortical Development. J. Neurosci., 37(35): 8444–8458.
- Osaka University (2017) Faulty DNA repair depresses neural development. ScienceDaily, Aug. 31 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/08/170831093241.htm).
Наталья Савельева-Кулик
