С глобальной эпидемией ожирения неалкогольная жировая болезнь печени и связанные с ней сопутствующие заболевания, включая резистентность к инсулину и сердечно-сосудистые патологии, стали важной проблемой общественного здравоохранения. Отмечается, что у примерно 44% пациентов при прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени впоследствии развивается неалкогольный стеатогепатит — более тяжелый фенотип заболевания, характеризующийся воспалительными процессами в печени и фиброзом в дополнение к стеатозу и в настоящее время являющийся второй по значимости причиной трансплантации печени среди взрослых людей в списке ожидания. И хотя на данный момент лечение при неалкогольном стеатогепатите ограничивается уменьшением массы тела, с учетом большого количества пациентов, которые не могут достичь уменьшения и, что не менее важно, поддержания массы тела, существует критическая неудовлетворенная потребность в эффективной фармакологической терапии с противовоспалительными и антифибротическими свойствами.
Избыток циркулирующих в крови насыщенных жирных кислот у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом кульминирует в гепатоцитарный липоапоптоз, являющийся патологическим признаком неалкогольного стеатогепатита и коррелирующий с тяжестью заболевания. Киназа-3 смешанного происхождения представляет собой серин-/треониновую митогенактивированную протеинкиназы киназы киназу, которая опосредует индуцированный насыщенными жирными кислотами гепатоцитарный липоапоптоз. Более того, роль киназы-3 смешанного происхождения как проапоптотической киназы установлена в различных моделях повреждения клеток.
Помимо гепатоцитарного липоапоптоза, липотоксичность в отношении печени ассоциирована с воспалительными инфильтратами, которые дополнительно способствуют повреждению этого органа и развитию фиброза. Миграция моноцитов из крови и макрофагальная активация в печени являются важными патогенетическими механизмами прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени. Провоспалительные моноциты способствуют активации печеночных клеток Ито (звездчатых клеток печени) и высвобождению трансформирующего фактора роста-бета, что также приводит к прогрессированию фиброза печени.
Ранее сообщалось, что мыши с дефицитом киназы-3 смешанного происхождения в определенной степени защищены от повреждения печени, ее фиброза и воспаления в изученных моделях индуцированного диетой неалкогольного стеатогепатита. И наоборот, провоспалительные свойства киназы-3 смешанного происхождения были недавно установлены в различных моделях болезней. В рамках изучения вышеуказанных эффектов учеными из Соединенных Штатов Америки проведено исследование, в котором основной задачей стало определение протекторного эффекта URMC099 — селективного низкомолекулярного фармакологического ингибитора киназы-3 смешанного происхождения, разработанного для применения человеком — на мышиной модели индуцированного диетой неалкогольного стеатогепатита. Результаты этого исследования опубликованы 3 августа 2017 г. в журнале «JCI Insight».
Для этого в течение 24 нед мыши получали специальную диету, основанную на преимущественном употреблении насыщенных жиров, фруктозы и холестеринсодержащих продуктов, что вызвало значительное увеличение массы тела за счет жировой ткани по сравнению с обычным питанием. При этом одна группа мышей получала URMC099, другая — инертное вещество.
В результате изучения на мышиной модели подтверждены протекторные свойства URMC099, более того, отмечено, что данный фармакологический агент продемонстрировал хорошую переносимость без каких-либо побочных эффектов, а помимо ранее выявленных эффектов, также он снижает прогрессирование неалкогольного стеатогепатита за счет снижения макрофагальной активации и инфильтрации с последующим уменьшением повреждения печени и проявлений фиброза. При этом данные эффекты не зависят от степени ожирения и метаболических изменений, связанных с указанной диетой.
В результате проведенного исследования ученые сделали выводы, что установлен благоприятный эффект фармакологического ингибирования киназы-3 смешанного происхождения посредством URMC099 в доклинической модели индуцированного диетой неалкогольного стеатогепатита у мышей, независимо от массы тела и метаболического синдрома. Таким образом, ингибирование киназы-3 смешанного происхождения с помощью URMC099 представляет собой перспективный терапевтический подход для последующего лечения людей с неалкогольным стеатогепатитом. Авторы акцентируют внимание на том, что они намерены продолжить разработку данного фармакологического агента для дальнейших испытаний на ранних стадиях клинических исследований на человеческой модели.
Напомним, ранее опубликованы результаты исследования, в котором предложен новый подход к питанию недоношенных детей.
- Tomita K., Kohli R., MacLaurin B.L. et al. (2017) Mixed-lineage kinase 3 pharmacological inhibition attenuates murine nonalcoholic steatohepatitis. JCI Insight, Aug. 3, 2(15): e94488.
Олег Мартышин
