Эозинофильные заболевания желудочно-кишечного тракта, включая эозинофильный эзофагит и эозинофильный гастроэнтерит, являются редкими хроническими видами патологии пищеварительного тракта с иммуноопосредованным патогенезом. Результаты недавних научных исследований свидетельствуют о том, что в развитии эозинофильных нарушений, наряду с общеизвестным иммуноглобулин (Ig)E-ответом на аллергены, также может быть задействована реакция гиперчувствительности замедленного типа.
Интерес к проблеме эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта заметно возрос в последние десятилетия, но ввиду их редкой выявляемости данные об эпидемиологии, патогенезе и результатах лечения на сегодняшний день весьма фрагментарны. Для понимания этиологии и выбора оптимального терапевтического подхода ощущается нехватка в детальной характеристике эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Фактически современные методы лечения все еще противоречивы, и нет общего мнения относительно длительности дието- и/или кортикостероидной терапии.
В декабре 2016 г. в журнале «Clinical and Molecular Allergy» опубликован научный обзор обновленных данных по проблематике эозинофильных заболеваний желудочно-кишечного тракта, выполненный учеными Пармского университета (University of Parma), Италия. В работе приведены наиболее ценные сведения клинических исследований последнего десятилетия.
Эозинофильный эзофагит
Эозинофильный эзофагит — это хроническое воспалительное заболевание пищевода с иммуноаллергическим патогенезом, характеризующееся эозинофильной инфильтрацией (≥15 в поле зрения) и вторичным фиброзом. Эпидемиологические исследования в США и Европе определили частоту выявляемости эозинофильного эзофагита в количестве 50 случаев на 100 тыс. жителей любого возраста (от младенческого до преклонного), но диагноз впервые устанавливают чаще всего на третьем-четвертом десятилетии жизни. Болезнь чаще поражает мужчин, чем женщин (3:1), превалирует среди кавказских субэтносов (до 90% в общемировой популяции), но также может затрагивать африканскую, азиатскую, индейскую и латиноамериканскую популяции. Клинические формы эозинофильного эзофагита включают три подтипа: слизистый, мышечный и серозный.
Развитие эозинофильного эзофагита обусловлено сложным патогенезом, включающим генетические и экологические кофакторы, но точный механизм до сих пор неизвестен. При уровне наследуемости около 70% проявление патологии у монозиготных близнецов составляет всего 30%, что указывает на сильную роль в развитии болезни различных внешних факторов. Наиболее распространенные варианты геномных нарушений у пациентов с эозинофильным эзофагитом проявляются повышением экспрессии (до 53 раз по сравнению с нормальной функцией слизистой оболочки пищевода) эотаксина-3, хемокина эозинофильной активности. Другое важное нарушение касается гена, кодирующего синтез тимусного стромального лимфопоэтина и его аллелей, таких как rs3806932, присутствующих на хромосоме 5q22. Тимусный стромальный лимфопоэтин представляет собой цитокин, индуцирующий иммунный ответ в дендритных клетках, опосредованный Т-хелперами 2-го типа. Ген, кодирующий синтез рецептора тимусного стромального лимфопоэтина, находится в Y-хромосоме, что объясняет возможную причину высокой распространенности эозинофильного эзофагита в мужской популяции.
Формирование адаптивного иммунитета в патогенезе эозинофильного эзофагита координируется мощными провоспалительными медиаторами эозинофилов (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, трансформирующий фактор роста-β, фактор некроза опухоли-α) и клеток Т-хелперов 2-го типа (интерлейкин-4, -5, -13). Трансформирующий фактор роста-β опосредует пролиферацию эпителиальных клеток и внеклеточное ремоделирование посредством регуляции генов, участвующих в патогенезе фиброза. Интерлейкин-4 вместе с интерлейкином-13 повышают продуцирование эотаксина-3. Интерлейкин-13, кроме того, ответственен за индуцирование производства хемокинов CCL11, CCL24 и CCL26 из эотаксинов, повышение экспрессии генов BANCR и NTRK1. Секвенирование РНК, полученного при биопсии пищевода пациентов с эозинофильным эзофагитом, выявило избыточную экспрессию lcnRNA BANCR, которая отвечает за местную гиперэозинофилию. BANCR также связан с повышением производства периостина — секретируемого белка ремодулирования тканей. Повышенная концентрация NTRK1 провоцирует усиленный ответ на его лиганд — нейротропную тирозин-киназу, которая играет основную роль в развитии гиперплазии при эозинофильном эзофагите.
Роль тучных клеток в патогенезе эозинофильного эзофагита объясняется высвобождением простагландина D2, который способен повышать эозинофильную инфильтрацию в пищеводе. В модулируемом на животных эозинофильном эзофагите увеличение количества тучных клеток наблюдалось после антигенной стимуляции пропорционально времени и количеству аллергена.
Определяемые в образцах биопсии пищевода пациентов с эозинофильным эзофагитом іNKT-лейкоциты являются субпопуляцией Т-клеток. В одном из недавних исследований выявлено, что сфинголипиды молока могут стимулировать продуцирование воспалительных цитокинов клетками iNKT.
Патогенетическая роль аллергии в развитии эозинофильного эзофагита была подтверждена различными экспериментальными и эпидемиологическими исследованиями у 75% участников. Сенсибилизация к ингаляционным и/или пищевым аллергенам среди взрослых пациентов фиксируется на уровне 86–93% и 50–82% соответственно. В педиатрической когорте пациентов семейная история аллергии присутствует примерно в 73,5% случаев. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются аллергический ринит (60% случаев) и аллергическая (атопическая) бронхиальная астма (39% случаев). Примечательно, что случаи анафилаксии у пациентов с эозинофильным эзофагитом и пищевой IgE-сенсибилизацией проявляются крайне редко.
В исследовании, проведенном среди пациентов с сезонной респираторной аллергией, была установлена корреляция между ее проявлениями и эозинофильной инфильтрацией пищевода. Фактически было продемонстрировано сезонное распределение обострений и вновь выявленных случаев эозинофильного эзофагита. Более того, среди пациентов с этим заболеванием широко распространена сенсибилизация к паналлергенам, ответственным за перекрестную реактивность к ингаляционным и пищевым антигенам. Различия в моделях сенсибилизации среди детей и взрослых пациентов с эозинофильным эзофагитом характеризуются постепенным повышением эффекта ингаляционных аллергенов и параллельным снижением роли пищевых аллергенов.
Как указывалось выше, эозинофильный эзофагит возможен в любой возрастной группе, но его клинические проявления различны. У взрослых наиболее распространенными симптомами являются дисфагия, ощущение комка в горле, боль в торакальной и эпигастральной области, без явления гастроэзофагеального рефлюкса в начальной стадии заболевания. Среди пациентов педиатрического профиля признаки болезни чаще проявляются отказом от пищи и замедлением роста у младенцев; рвотой, тошнотой и болью в животе — у детей старшего возраста.
Диагностика этого заболевания преимущественно ориентирована на данные эндоскопии, но подтверждение на 100% обеспечивает только результат гистологического исследования пяти образцов биопсии. Характерная макроскопическая картина при эндоскопии: отек слизистой оболочки, наличие белых экссудатов, продольных борозд или концентрических колец («трахеализация» пищевода) и стеноз (рис. 1). Однако приблизительно в 20% случаев макроскопически состояние слизистой оболочки пищевода может казаться вполне нормальным.
Рис. 1. Макроскопическая картина при эндоскопии пищевода
Пищевод — единственный отдел желудочно-кишечного тракта, который в нормальном состоянии не содержит эозинофилов. Их количество в слизистой оболочке постепенно увеличивается по ходу от желудка до слепой кишки. Но даже если выявление эозинофилов в пищеводе считать патологическим признаком, оно все же не является патогномоничным для эозинофильного эзофагита, а вполне может быть клиническим результатом таких нарушений, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эозинофильный гастроэнтерит, паразитоз, целиакия, болезнь Крона, лекарственная гиперчувствительность, васкулит, идиопатический гиперэозинофильный синдром, реакция «трансплантат против хозяина» и склеродермия.
Результат биопсии, позволяющий сделать выводы в пользу диагноза «эозинофильный эзофагит», должен содержать ≥15 выявленных эозинофилов в поле зрения по меньшей мере в одном образце. Характерными находками при гистологическом исследовании являются микроабсцессы, удлинение сосочков слизистой оболочки, гиперплазия базального слоя, отслоение поверхностных слоев, дегрануляция эозинофилов, увеличение числа тучных клеток и лимфоцитов (рис. 2а; б).
а)
б)
Рис. 2. Образцы биопсии (а; б)
Рекомендуемые участки для набора образцов при биопсии — проксимальный, средний и дистальный отделы пищевода, а также желудок и двенадцатиперстная кишка (с целью исключения эозинофильного гастроэнтерита).
Лечение эозинофильного эзофагита включает диетическую, эндоскопическую и фармакологическую терапию, назначаемую в соответствии с симптоматикой по схеме step up или step down. Хронический характер заболевания предусматривает длительное лечение, продолжительность которого зависит от индивидуального ответа организма пациента. Начальный 8-недельный курс применения ингибиторов протонной помпы необходим для исключения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или чувствительного к ингибиторам протонной помпы эозинофильного эзофагита, после чего следует диагностика.
Препаратами первой линии терапии эозинофильного эзофагита являются топические кортикостероиды. В большинстве случаев их применение улучшает клиническое и гистологическое состояние пациентов. Наиболее часто назначаемыми препаратами этой группы являются будесонид и флутиказон. Фармацевтической промышленностью не предусмотрена конкретная форма выпуска для эозинофильного эзофагита, поэтому клиницисты должны обучать пациентов глотать, а не вдыхать кортикостероиды для целенаправленного воздействия на пищевод.
Дозы флутиказона обычно варьируют от 88 и 440 мкг/сут для детей и от 880 и 1760 мкг/сут — для взрослых. Суточная доза будесонида составляет 1 мг для детей и 2 мг — для взрослых. Только 1% принимаемых таким образом кортикостероидов всасывается в кровь, и, следовательно, системные побочные эффекты крайне редки. Самым распространенным осложнением является оральный и пищеводный кандидоз, с целью предотвращения которого необходимо выполнять полоскание рта после терапии.
Иногда определяют несоответствие между гистологическим результатом и клиническим состоянием пациентов. Фактически некоторые симптомы продолжают проявляться даже при отрицательном эндоскопическом тесте, что с большой вероятностью, может быть отнесено к остаточным проявлениям фиброза и гипертрофии мышц пищевода. В педиатрической группе пациентов эффективность лечения топическими кортикостероидами значительно выше, чем у взрослых ввиду меньшей степени морфологических изменений стенки пищевода.
Системные кортикостероиды обычно применяют только для устранения симптомов при таких тяжелых состояниях, как значимая потеря массы тела в результате дисфагии или стеноза пищевода. Рекомендуемая суточная доза составляет 1–2 мг/кг массы тела (максимум — 60 мг/24 ч) в течение 7–15 дней. После отмены системных кортикостероидов часто происходит рецидив эозинофильного эзофагита.
Среди прочих лекарственных средств, применяемых при эозинофильном эзофагите, следует отметить иммуномодуляторы и ингибиторы лейкотриена, моноклональные антитела к интерлейкинам-5, -13 и молекуле CRTH2. Поскольку однозначный позитивный эффект (снижение внутриэпителиальной оэзинофилии и продукции эотаксина-3) с устойчивым клиническим улучшением показали только моноклональные антитела к интерлейкинам-5 и -13 (препарат QAX576), решение о применении остальных перечисленных средств выносится с большой осторожностью.
Диетическая терапия при эозинофильном эзофагите обычно начинается одновременно с фармакологическим лечением, хотя иногда рекомендуется после прекращения приема препаратов. В течение последних десятилетий разработаны три различных принципа:
1) элементарная диета, подразумевающая питание в рамках элементарной аминокислотной формулы;
2) IgE-ориентированная диета, исключающая продукты, к которым есть сенсибилизация;
3) SFED (Six Food Elimination Diet) — диета, исключающая шесть наиболее вероятных пищевых аллергенов: молоко и молокопродукты, яйца, соя, орехи/арахис, морская пища (рыба/моллюски).
Первый тип диеты наиболее эффективен и способствует клинической/гистологической ремиссии при условии соблюдения в течение не менее 6 нед. Недавний метаанализ подтвердил эффективность элементарной диеты при достижения гистологической ремиссии у детей и взрослых в примерно 90% случаев. Важнейшим ограничением этой диеты является ее сильное влияние на качество жизни. Фактически пациенты должны принимать большое количество жидких, не всегда приятных на вкус и очень дорогих смесей.
Значительная вариабельность показателей ремиссии, полученных в итоге применения второго типа диеты у пациентов с эозинофильным эзофагитом, может быть связана с механизмом реакции замедленной гиперчувствительности, вместо предполагаемого ранее IgE-опосредованного эффекта. Наиболее частой причиной пищевой сенсибилизации признаны молоко, яйца, арахис, морепродукты, горох, рожь, томаты и пшеница. Для взрослых эффективность этого типа рациона еще не обоснована. Эмпирическая диета SFED, предложенная в 2006 г. по результатам метаанализов, показала эффективность у 70% пациентов.
Эндоскопическая дилатация показана при наличии тяжелого стеноза (диаметр пищеводного канала <10 мм) у пациентов, не реагирующих на фармакологическую и/или диетическую терапию. В некоторых случаях ремиссия в результате однократного эндоскопического лечения может сохраняться несколько месяцев, но для достижения стойкой дилатации (диаметр пищеводного канала не уже 15–18 мм) необходимо проведение нескольких сеансов. Риск перфорации в результате дилатации составляет около 0,1%.
Долгосрочный прогноз эозинофильного эзофагита ограничен. Имеющиеся данные свидетельствуют о прогрессирующей тенденции фиброза/стеноза пищевода. В течение каждых последующих 10 лет при отсутствии лечения риск развития фибростеноза удваивается.
Эозинофильный гастроэнтерит
Эозинофильный гастроэнтерит относится к идиопатической группе заболеваний, характеризующихся эозинофилией в одном или нескольких участках желудочно-кишечного тракта. При эозинофильном гастрите эозинофилия ограничена желудком, при эозинофильном колите — толстой кишкой. Клинические проявления различны и не специфичны для этого спектра заболеваний.
Повышение частоты заболеваемости эозинофильным гастроэнтеритом в последние годы, вероятно, связано с улучшением распознаваемости этой патологии и растущего интереса среди клиницистов. По неполным оценкам, он составляет 1–30 на 100 тыс. населения. Наиболее подвержены заболеванию мужчины (3:2 по сравнению с женщинами, за исключением серозного подтипа) среднего и пожилого возраста. Также, как и в ситуации с эозинофильным эзофагитом, эозинофильный гастроэнтерит чаще отмечают у представителей кавказских народов. Около 70% пациентов с эозинофильным эзофагитом сенсибилизированы к распространенным аллергенам.
Этиология и патогенез эозинофильного гастроэнтерита, в соответствии с текущими данными, базируются на механизме гиперчувствительности замедленного типа. Обычно у пациентов с эозинофильным гастроэнтеритом определяют гиперэозинофилию в периферической крови и тканях желудочно-кишечного тракта, повышенный уровень IgE в сыворотке крови, повышенный уровень медиаторов воспаления в биопсийных образцах кишечника и положительный ответ на терапию кортикостероидами.
Классификация и клинические проявления эозинофильного гастроэнтерита зависят от анатомической локализации. Наиболее распространенным подтипом является слизистый, который проявляется неспецифическими симптомами (тошнота, рвота, диарея, анемия из-за хронического воспаления или дефицита железа, признаки наличия мальабсорбции). Для детей с этим подтипом эозинофильного гастроэнтерита наиболее характерны уменьшение массы тела и энтеропатическая потеря белка.
Вторая по выявляемости — мышечная форма эозинофильного гастроэнтерита. Довольно часто она приводит к непроходимости кишечника и утолщению его стенок (обструкция тощей кишки как наиболее частый вариант).
Серозный подтип эозинофильного гастроэнтерита наиболее часто отмечают у женщин. Клинические проявления обычно начинаются с асцита, иногда сопровождаемого симптомами кишечной непроходимости. Асцитический выпот содержит большое количество эозинофилов. Серозный подтип в своей реакции на кортикостероидную терапию отличается от двух других типов эозинофильного гастроэнтерита. В отличие от слизистого подтипа, клиническое течение серозного подтипа эозинофильного гастроэнтерита не имеет хронического характера и большую часть времени находится в стадии ремиссии.
Эндоскопическая и гистологическая картина довольно часто (как в желудке, так и в толстой кишке) может быть нормальной или иметь неспецифические признаки хронического воспаления. Могут быть выявлены эритема слизистой оболочки, ее ранимость, эрозии или изъязвления, слизистые конкреции или беловатые пятна (рис. 3а; б).
а)
б)
Рис. 3. Эндоскопическая картина (а: б)
Диагноз должен основываться на выявлении эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки. В ситуации с эозинофильным гастроэнтеритом не существует общепринятого порога определения эозинофилов в поле зрения, поскольку их наличие в этих отделах желудочно-кишечного канала является нормой. Наиболее приемлемым является значение, превышающее 20 в поле зрения по меньшей мере в одном из образцов биопсии. Помимо самих эозинофилов, может быть выявлена повышенная концентрация их медиаторов, в частности металлопротеиназ, эозинофильной катионной протеазы, интерлейкинов-3, -5 и гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора.
В данное время единичные лабораторные тесты или процедуры, позволяющие идентифицировать эозинофильный гастроэнтерит отсутствуют. С учетом вышеперечисленных признаков следует исключить другие возможные причины желудочно-кишечной эозинофилии и эозинофильной инфильтрации в других органах (гиперэозинофильный синдром, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, целиакия, воспалительные заболевания кишечника, узелковый периартериит и другие системные коллагенозы, инфекции и лекарственные аллергии. У 80% пациентов с эозинофильным гастроэнтеритом определяют эозинофилию в периферической крови, особенно при серозном подтипе.
После определения диагноза эозинофильного гастроэнтерита необходимо провести оценку аллергии. Пищевая сенсибилизация может быть триггером клинических проявлений и/или патогенеза эозинофильного гастроэнтерита.
Лечение пациента с эозинофильным гастроэнтеритом предполагает диетический и фармакологический подход. Хирургические вмешательства, такие как лапароцентез, могут потребоваться в случае осложнений.
Учитывая преимущества диеты, полученные у пациентов с эозинофильным эзофагитом, подобный подход был разработан для пациентов с эозинофильным гастроэнтеритом. В настоящее время эффективность таких диет основана на клинических отчетах и серии небольших исследований.
Фармакотерапия при эозинофильном гастроэнтерите основана на системных курсах применения преднизолона (эффективен у примерно 80% пациентов) в объеме 20–40 мг/сут в течение 2–6 нед. В отдельных случаях лечение может быть продлено с применением будесонида.
Эффективность применения других препаратов (стабилизаторы тучных клеток, омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, инфликсимаб, ингибиторы лейкотриена, антигистаминные средства, ингибиторы Th-2, такие как суплатаст и CRTH2) из-за ограниченности имеющихся исследований еще не определена.
- Ridolo E., Melli V., Angelis G., Martignago I. (2016) Eosinophilic disorders of the gastro-intestinal tract: an update. Clin. Mol. Allergy, 14:17.
Александр Гузий
