За последнее десятилетие медицинская наука достигла значительных результатов в понимании генетической основы возникновения гиперурикемии и подагры, а также фармакогенетики уратоснижающей терапии:
- опубликована отчетность о 28 генных локусах, связанных с обменом мочевой кислоты;
- определена ключевая роль ABCG2-белка в ее экскреции;
- выявлены гены, ответственные за развитие подагры;
- установлена вариантность ABCG2-белка, влияющая на эффективность аллопуринола;
- выявлен ген HLA-B*5801, обусловливающий реакцию гиперчувствительности к аллопуринолу, что дало возможность выделения группы пациентов высокого риска.
Эти достижения наряду со снижением стоимости геномного секвенирования постепенно открывают для клинической практики применение интегрированных подходов к индивидуализированной медицине. Генетические данные позволяют оценить вероятность развития подагры у пациентов с гиперурикемией и персонализировать выбор образа жизни, дозировок уратоснижающей терапии, предотвратить возникновение серьезных побочных эффектов лечения.
В мае 2017 г. в журнале «BMC Medicine» опубликован научный обзор новозеландских ученых, обобщающий результаты геномных исследований в вопросе лечения пациентов с подагрой и обсуждение возможности их использования в клинической практике. Работа профинансирована Научно-исследовательским советом Новой Зеландии по вопросам здравоохранения (Health Research Council of New Zealand).
В современной клинической практике генетическое тестирование является относительно дорогостоящей методикой и обычно выполняется при крайней необходимости для целей диагностики или фармакогенетики. Однако стоимость секвестрации всего генома индивидуума постоянно снижается. Таким образом, в недалеком будущем мгновенно доступная электронная база общей геномной последовательности пациентов станет еще одним из инструментов здравоохранения.
Генетическая основа гиперурикемии и вспышек подагры
Уровень уратов в сыворотке крови, равно как и риск развития подагры, обусловлены генной экспрессией индивидуума под воздействием суммы внешних факторов. Иными словами — наследственность проявляется в виде процентной дисперсии фенотипа. Для подагры риск наследования составляет 45–73%. Геномассоциированное исследование систематически оценивает генную предрасположенность для распространенных (>1%) наследственных заболеваний. В случае с подагрой наибольшее понимание патофизилогического механизма получено путем отслеживания уровня уратов в сыворотке крови как основного критерия развития заболевания.
Исследование, включавшее 110 тыс. участников европейцев, позволило выделить 28 генных локусов, кодирующих синтез белков-транспортеров мочевой кислоты в почках и кишечнике, а также вспомогательной молекулы PDZK1. По статистически убедительным данным наибольшей активностью среди женщин обладает локус SLC2A9, среди мужчин — ABCG2. Эффекты экспрессии 28 одиночных нуклеотидных последовательностей были сходными во всех предковых группах. Геномное секвенирование 33 тыс. человек в Восточной Азии позволило выделить четыре основных генных локуса, ответственных за обмен мочевой кислоты (SLC2A9, ABCG2, SLC22A12 и MAF), которые совпадают с таковыми у европейцев. Значительно меньшие по масштабу исследования были проведены среди африканской, американской (мексиканской) и микронезийской популяции. Однако во всех группах активность генного локуса SLC2A9 имела ведущее клиническое значение.
Генный локус SLC2A9, кодирующий белок GLUT9, обусловливает приблизительно 3% всех случаев повышения уровня уратов в сыворотке крови, что по сравнению с другими генно обусловленными патологическими эффектами весьма высокий показатель. Например, самый мощный по значению эффект в контроле массы тела у европейцев (связанный с развитием ожирения белок FTO) объясняет лишь 0,3% дисперсии фенотипа. До определения роли SLC2A9 в развитии подагры существенного прогресса в нахождении причинных факторов этого заболевания не выявлено.
Репликационные исследования выявили локусы TLR4 и NLRP3 генов, кодирующих белковый компонент инфламмасом, участвующих в активизации вспышек подагры. Его активизация в сочетании с более высоким уровнем преинтерлейкина-1β, приводит к увеличению производства зрелого интерлейкина-1β и усилению иммунного ответа.
Персонализированный прогноз развития подагры
Ключевым для пациентов с гиперурикемией является вопрос предотвращения развития подагры, а при ее наличии — снижение риска будущих вспышек подагры и развития осложнений, таких как повреждение зубов и/или суставов. Однако уровень уратов в сыворотке крови не единственный фактор, достоверно прогнозирующий прогрессирование подагры. Стратификация риска, включающая генетическое тестирование, позволит находить более целенаправленные решения для пациента в вопросах назначения уратоснижающей терапии после (или даже раньше) первой вспышки подагры.
В геномном исследовании выявлено, что дисперсия вариантов генного локуса SLC2A9 наиболее сильно ассоциирована с гиперурикемией, тогда как вариативность ABCG2 более тесно связана с развитием подагры, оказывая влияние на другие контрольные точки в патогенезе, такие как образование кристаллов и/или воспалительный ответ на их осаждение.
Целевые мероприятия в сфере образа жизни
Диета, как наиболее часто употребляемая мера по изменению образа жизни, в случае подагры предлагает исключать (сокращать) в рационе пиво, сладкие напитки и богатые пуринами мясо, субпродукты и морепродукты. Поощряется употребление вишен, жирных кислот омега-3, обезжиренного молока и кофе. В настоящее время диетические рекомендации являются широкими, универсальными и довольно сложными для поддержания в долгосрочной перспективе. Кроме того, имеется мало доказательств того, что такие диетические изменения действительно влияют на уровни уратов в сыворотке крови людей с подагрой.
Взаимосвязь между употреблением алкоголя и экспрессией Т-аллеля LRP2 rs2544390 была впервые описана в одном из исследований в связи с повышением уровня уратов в сыворотке крови в когорте японских мужчин с высоким риском гиперурикемии. Подобный результат наблюдался в полинезийской когорте пациентов, но был связан со снижением риска подагры в европейской когорте. Специфические для популяции эффекты взаимодействия LRP2 и алкоголя показывают, что результаты генных исследований в одной популяции не могут быть перенесены на другие.
Персонализация уратоснижающей терапии
ABCG2 — единственный на сегодняшний день известный ген, который связан с эффективностью применения аллопуринола, наиболее широко используемого уратоснижающего препарата. Другой препарат той же группы — фебуксостат, действующий посредством ингибирования ксантиноксидазы, на сегодняшний день еще не был вовлечен в генетические исследования.
Транспортный белок URAT1, кодируемый геном SLC22A12, опосредует реабсорбцию мочевой кислоты на апикальной мембране проксимальных почечных канальцев. Его ингибиторы — урикозурики пробенецид (бензбромарон) и леунурад нормализуют экскрецию уратов. Имеются отдельные свидетельства того, что на пациентов с почечной гипоурикемией и функциональными мутациями в URAT1 пробенецид (бензбромарон) не оказывает фармакологического эффекта. Таким образом, генетические данные обретают значение для выбора индивидуальной фармакотерапии.
Прогнозирование побочных эффектов фармакотерапии
Идентификация генетического маркера HLA-B*5801 в качестве основного фактора риска непереносимости аллопуринола была основным шагом вперед в вопросе безопасного назначения этого препарата. Тесты на HLA-B*5801 в группах высокого риска наряду со скринингом привели к снижению распространенности этого опасного для жизни осложнения.
Другим примером генетического тестирования с потенциальной оценкой риска неблагоприятного воздействия уратоснижающей терапии является тестирование белков-метаболитов цитохрома CYP 2C9, CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3. Гомозиготы CYP 2C9*3 имеют значительно более длительный период полувыведения бензбромарона, в отличие от других генотипов CYP 2C9, что может повысить риск индуцированной бензбромароном гепатотоксичности.
Генетическое тестирование также поможет с выбором противовоспалительных препаратов, поскольку ген CYP 2C9 связан с метаболизмом многих нестероидных противовоспалительных препаратов, включая целекоксиб, диклофенак, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
- Dalbeth N., Stamp L.K., Merriman T.R. (2017) The genetics of gout: towards personalised medicine? BMC Medicine, May 31.
Александр Гузий
