Цирроз печени представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся перестройкой структуры печеночной ткани и сосудистого русла, необратимым замещением паренхиматозной ткани разрастающейся фиброзной соединительной тканью, уменьшением количества функционирующих печеночных клеток (гепатоцитов), что впоследствии может приводить к развитию печеночной недостаточности, портальной гипертензии, геморрагическим осложнениям, а в некоторых случаях — к малигнизации (гепатоцеллюлярная карцинома) и летальному исходу.
При этом в отдельных случаях при острых или хронических, а также декомпенсированных поражениях печени отмечается развитие гепаторенального синдрома, который является патологическим состоянием, проявляющимся вторичным нарушением функции почек при воздействии эндогенных или экзогенных факторов вплоть до развития тяжелой функциональной, но потенциально обратимой почечной недостаточности.
Стоит отметить, что в данный момент выделяют два типа гепаторенального синдрома:
- гепаторенальный синдром I типа. Наиболее острая и тяжелая форма;
- гепаторенальный синдром II типа. В большинстве случаев возникает у пациентов с меньшей выраженностью поражения печени, чем при гепаторенальном синдроме I типа. Для него характерно более медленное развитие самого синдрома, а также почечной недостаточности. При этом отмечается лучший прогноз.
Установлено, что при гепаторенальном синдроме поражение почек в основном обусловлено нарушением кровотока, следовательно, увеличение кровотока в почках может улучшить состояние пациента и дальнейший прогноз развития заболевания у людей с гепаторенальным синдромом. В данном аспекте лекарственный препарат терлипрессин увеличивает приток крови к почкам за счет вазоконстриктивных свойств (сужение кровеносных сосудов) и может играть важную роль в процессе лечения данной когорты пациентов.
Ранее проведен систематический Кокрановский обзор, в котором выявлено потенциальное положительное влияние терлипрессина на снижение уровня смертности и функцию почек у людей с циррозом печени и гепаторенальным синдромом. В данном случае опубликована обновленная версия обзора, в котором основной задачей стала оценка положительных и неблагоприятных эффектов терлипрессина по сравнению с плацебо либо отсутствием вмешательства у аналогичной когорты испытуемых. Результаты этой работы опубликованы 14 июня 2017 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).
В рамках данного систематического обзора исследователи определили подходящие испытания путем поиска в Регистре контролируемых исследований Кокрановской гепатобилиарной группы (Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register), центральном Кокрановском регистре контролируемых исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials — CENTRAL), Кокрановской библиотеке, электронных базах данных MEDLINE, Embase и Science Citation Index Expanded, а также провели ручной поиск литературы вплоть до 21 ноября 2016 г. При этом критериями отбора стали рандомизированные клинические исследования с участием пациентов с установленным циррозом печени и гепаторенальным синдромом I или II типа, которым была назначена медикаментозная терапия терлипрессином или плацебо, или же вмешательства не проводились. Отмечается, что авторами учитывались также и те исследования, в которых использовали сочетанное применение терлипрессина с альбумином, причем это применимо к обеим сравниваемым группам.
В результате предложенный систематический обзор включает в общей сложности 534 участника с установленным циррозом печени и асцитом в рамках девяти рандомизированных клинических испытаний, которые проводили в шести странах, причем одно из этих исследований еще не завершено. Семь испытаний включали только участников с гепаторенальным синдромом I типа. Два исследования включали в общей сложности 96 участников с гепаторенальным синдромом как I, так и II типа. Отметим, что авторы трех исследований сообщили о финансировании проекта определенными фармацевтическими компаниями, остальные — не сообщают о финансировании или не получают его от фармацевтических компаний.
Первичными результатами считали все летальные случаи, а также развитие гепаторенального синдрома и серьезные неблагоприятные события. Дополнительно авторы провели анализ чувствительности в тех рандомизированных контролируемых исследованиях, в которых участники получали альбумин, а также выполнили анализ подгрупп участников с гепаторенальным синдромом I или II типа и пробный последовательный статистический анализ для контроля случайных ошибок.
Ученые отмечают, что в одном из исследований выявлен низкий риск предвзятости в отношении смертности и высокий — в отношении остальных результатов, при этом все включенные испытания имели высокий риск предвзятости в отношении результатов, не связанных со смертностью. Семь исследований специально оценивали терлипрессин и альбумин. В общей сложности у 473 участников определен гепаторенальный синдром I типа. Отмечается, что терлипрессин ассоциирован с положительным эффектом в отношении снижения смертности при учете всех исследований (относительный риск (ОР) 0,85; доказательства низкого качества). Пробный последовательный анализ, включающий все исследования, дополнительно подтвердил положительный эффект терлипрессина.
Дополнительные анализы также показали положительный эффект как терлипрессина, так и альбумина на разрешение гепаторенального синдрома (ОР 0,63; 510 участников, 8 исследований, доказательства низкого качества). В то же время установлено, что терлипрессин повысил риск развития серьезных сердечно-сосудистых побочных явлений (ОР 7,66; 234 участника, 4 исследования), но он не влиял на риск развития серьезных побочных эффектов при анализе комбинированных исходов (ОР 0,91; 534 участника, 9 исследований, доказательства низкого качества). Незначительные неблагоприятные эффекты проявлялись преимущественно со стороны пищеварительного тракта, включая диарею (ОР 5,76; 240 участников, доказательства низкого качества) и боль в области живота (ОР 1,54; 294 участника, доказательства низкого качества).
Отмечается, что в основном анализы включали людей с гепаторенальным синдромом I типа. При анализе участников с гепаторенальным синдромом II типа (возможно, из-за небольшого количества участников) не выявлено никаких положительных или неблагоприятных эффектов терлипрессина.
В заключение авторы сделали выводы, что у пациентов с циррозом печени и гепаторенальным синдромом I типа, применявших терлипрессин, более низкий риск наступления летального исхода, нежели у лиц, получавших плацебо или не получавших никакого лечения. Терлипрессин также ассоциирован с положительным влиянием на функцию почек, но в то же время повышает риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Тем не менее с учетом клинической гетерогенности и выявленных погрешностей необходимы новые доказательства более высокого качества.
- Allegretti A.S., Israelsen M., Krag A. et al. (2017) Terlipressin versus placebo/no intervention for people with cirrhosis and hepatorenal syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews. June 14, 6: CD005162 (DOI: 10.1002/14651858.CD005162.pub4).
Олег Мартышин
