Благодаря все большему повышению приверженности к здоровому образу жизни в совокупности с фармакологическими вмешательствами в последние годы в целом отмечается снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в крови среди мировой популяции. Тем не менее сердечно‑сосудистые события остаются стабильно распространенными среди пациентов даже с низким или нормальным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, несмотря на высокоинтенсивную терапию статинами, и этот феномен упоминается как остаточный риск.
Параллельно с вышеуказанным снижением результаты последних исследований демонстрируют зависимые от времени изменения состава и морфологии атеросклеротических бляшек, при этом предлагая определенные коррективы в механизмы атерогенеза и деструкции бляшек и на фоне этого изменяя понимание влияния факторов риска и в целом эпидемиологию сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты многочисленных исследований указывают на то, что не только холестерин липопротеинов низкой плотности, но и другие ассоциированные показатели играют значительную роль в прогнозировании кардиоваскулярного риска, и, следовательно, и в дальнейшем они будут проявлять себя как не менее важные детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний.
С учетом этого ученые из Соединенных Штатов Америки и Канады провели исследование с целью идентификации определенных липопротеинов, ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в популяции лиц с нормальным или низким уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности, а также с целью изучения изменений концентрации различных липопротеинов при применении высокоинтенсивной терапии статинами и с целью идентификации подклассов липопротеинов, ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, несмотря на достигнутые низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности. Результаты этой работы опубликованы 21 июля 2017 г. в «Journal of the American Heart Association» (Журнале Американской ассоциации сердца).
Изначальная когорта участников была привлечена из рандомизированного контролируемого клинического испытания первичной профилактики розувастатина по сравнению с плацебо (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin — JUPITER), в котором приняли участие женщины в возрасте ≥60 лет, а также мужчины в возрасте ≥50 лет без наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета, и у которых уровень холестерина липопротеинов низкой плотности был <130 мг/дл, высокочувствительного С-реактивного белка — ≥2,0 мг/л, а триглицеридов — ≤500 мг/дл. Вторичная когорта состояла из пациентов (2149 человек, 62,3% — мужчины, средний возраст — 60,7 года, индекс массы тела — 30,1 кг/м2, систолическое артериальное давление — 144 мм рт. ст.), направленных в рамках исследования CATHGEN (CATHeterization GENetics biorepository) на катетеризацию сердца в Университет Дюка (Duke University) с 2001 по 2010 г.
В рамках настоящего исследования, в котором участвовали 11 984 человека из JUPITER (36% — женщины, средний возраст участников — 66 лет), в плацебо-группе исходные показатели липопротеинов использовали для идентификации ассоциированного с ними риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц без медикаментозного вмешательства. В группе людей, применявших статины, изменения в показателях между исходным уровнем липопротеинов и их уровнем через 12 мес были использованы для понимания эффектов терапии статинами в аспекте изменения концентрации субфракций липопротеинов, а также в этой группе уровни липопротеинов через 12 мес были использованы для идентификации липопротеинов, ассоциированных с остаточным риском развития кардиоваскулярной патологии.
При помощи протонной ядерно-магнитной резонансной (ЯМР)-спектроскопии проведено количественное определение общего числа частиц липопротеинов низкой плотности, концентраций подклассов липопротеинов (мелкие и крупные частицы липопротеинов низкой плотности, а также частицы липопротеинов промежуточной плотности) и средний размер частиц липопротеинов низкой плотности. Далее количественно было определено общее число частиц липопротеинов очень низкой плотности и их подклассы (мелкие, средние и крупные), а также концентрация липопротеинов очень низкой плотности, триглицеридов хиломикронов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности. Также был определен остаточный холестерин, который рассчитывают как общий холестерин минус холестерин липопротеинов высокой плотности минус холестерин липопротеинов низкой плотности.
Первичными исходами в рамках данного исследования были установлены инфаркт миокарда, ишемический инсульт либо внутримозговое кровоизлияние, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, артериальная реваскуляризация, летальный исход по причине сердечно-сосудистого заболевания. Вторичные исходы — смертность от всех причин и некоторые другие, определенные в рамках исследования JUPITER. Стоит уточнить, что средний исходный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в рамках настоящего исследования составил 109 мг/дл, триглицеридов — 119 мг/дл, высокочувствительного С-реактивного белка — 4,10 мг/л.
Среди 11 984 участников JUPITER в общей сложности зарегистрировано 296 первичных и 489 вторичных исходов за среднюю продолжительность наблюдения 2 года (максимум — 5 лет). Среди участников плацебо-группы (n=6050, 189 событий) уровень холестерина липопротеинов низкой плотности не ассоциировался с повышенным риском развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта либо внутримозгового кровоизлияния, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации, летального исхода по причине кардиоваскулярной патологии, но значимые ассоциации наблюдались с холестерином липопротеинов невысокой плотности, триглицеридами и аполипопротеином B. Для вторичного исхода, включая смертность от всех причин (291 событие), количество подобных ассоциаций в общем значительно уменьшалось, и они оказались несущественными для холестерина липопротеинов невысокой плотности и аполипопротеина B. Терцильный анализ продемонстрировал прямую зависимость между повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ростом уровня указанных маркеров, за исключением холестерина липопротеинов низкой плотности.
Для частиц, которые определялись при помощи ЯМР, значительная взаимосвязь выявлена между частицами липопротеинов низкой плотности и первичными исходами, но не для всех отдельных их подклассов. Отмечается, что наименьшие частицы липопротеинов низкой плотности были определены как маркер повышенного риска, но взаимосвязь становилась несущественной после дополнительной коррекции для частиц липопротеинов низкой плотности (как и предполагалось ранее) и холестерина липопротеинов высокой плотности.
Напротив, большинство субфракций и общее количество частиц липопротеинов очень низкой плотности так же, как и триглицериды хиломикронов, были связаны с повышенным риском как первичного, так и вторичного исхода. Поскольку субфракции липопротеинов очень низкой плотности были сопоставимы с повышенным риском, исследователями не отмечается никакой независимой взаимосвязи для среднего размера их частиц. Измеренный при помощи ЯМР холестерин липопротеинов очень низкой плотности не был существенно ассоциирован с первичными или вторичными исходами на начальном уровне.
Касательно терапии статинами отмечается, что применение розувастатина привело к снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в среднем на 49%, аполипопротеина В — на 39,4%, холестерина липопротеинов невысокой плотности — на 42,7%, а также крупных частиц липопротеина низкой плотности на 57,5%, а мелких — на 22,1%. Снижение уровня триглицеридов и субфракций частиц липопротеинов очень низкой плотности было менее существенным в ответ на высокоинтенсивную терапию статинами, причем у многих участников не отмечено снижения их уровня даже через 1 год медикаментозного вмешательства.
Отмечается, что в группе лиц, принимающих статины, стандартные показатели уровня липидов и аполипопротеинов были незначительно ассоциированы с кардиоваскулярным риском (n=4386, 73 первичных и 108 вторичных исходов), включая уровни аполипопротеинов В, холестерина липопротеинов невысокой плотности и холестерина липопротеинов низкой плотности. В то же время увеличение количества частиц липопротеинов очень низкой плотности преимущественно за счет частиц наименьшего размера связано с остаточным сердечно-сосудистым риском, и данная ассоциация остается значимой даже после проведения анализа чувствительности и коррекции с учетом других видов липопротеинов. Измеренный посредством ЯМР холестерин липопротеинов очень низкой плотности взаимосвязан как с первичными, так и со вторичными исходами, причем только за счет холестерина мелких частиц. И напротив, не выявлено ассоциаций для триглицеридов, триглицеридов хиломикронов, остаточного холестерина, а также крупных и средних субфракций частиц холестерина липопротеинов очень низкой плотности.
В когорте испытуемых из исследования CATHGEN отмечается развитие 154 кардиоваскулярных события в среднем за 5 лет наблюдения (максимум — 13,3 года). При этом установлено, что показатель общего количества частиц липопротеинов очень низкой плотности, обусловленный их мелкими частицами, в значительной степени ассоциирован с риском развития инфаркта миокарда. Как и с представителями более крупных частиц, концентрация триглицеридов хиломикронов практически не взаимосвязана с риском. Отмечается, что среди общего количества участников данной когорты только 833 человека принимали статины, что в некоторой степени снижает достоверность выявленных ассоциаций у этой подгруппы испытуемых. Однако при исключении таких критериев отбора, как применение статинов или показатели холестерина липопротеинов низкой плотности, риск развития инфаркта миокарда не был достоверно связан с уровнями частиц липопротеинов очень низкой плотности.
В заключение авторы отмечают, что среди людей с низким или нормальным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности риск развития кардиоваскулярной патологии ассоциирован с концентрацией определенных частиц липопротеинов, особенно липопротеинов очень низкой плотности. При этом данный риск у лиц, применяющих статины, имеет выраженную взаимосвязь с мелкими частицами липопротеинов очень низкой плотности и в то же время не ассоциирован с триглицеридами, а вместо этого связан холестерином, переносимым этими мелкими частицами холестерина липопротеинов очень низкой плотности. В целом эти данные демонстрируют важность липопротеинов очень низкой плотности, в частности их небольших остаточных частиц, которые ассоциированы с кардиоваскулярным риском, но в настоящее время не являются объектом прогнозирования или целью терапевтического вмешательства. С учетом вышеуказанного необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих результатов и оценки потенциальной причинно-следственной связи данных липопротеинов в качестве определяющих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Отметим, что ранее были предложены образовательные программы для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также изучена эффективность и безопасность применения статинов у детей.
- Lawler P.R., Akinkuolie A.O., Chu A.Y. et al. (2017) Atherogenic Lipoprotein Determinants of Cardiovascular Disease and Residual Risk Among Individuals With Low Low-Density Lipoprotein Cholesterol. J. Am. Heart Assoc., 6(7): e005549.
Олег Мартышин
