По итогам исследования, проведенного учеными Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании (Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania), США, показана хорошая переносимость и устойчивый клинический ответ на применение ингибитора FLT3 (ASP2215 — gilteritinib) у пациентов с острым миелоидным лейкозом, носителей FMS-подобной мутации гена тирозинкиназы-3 (FLT3). Известно, что FMS-подобная мутация FLT3 является доказанным предиктором рецидивов, а также фактором, опосредующим сокращение сроков выживаемости при остром миелоидном лейкозе. В нынешнем исследовании, впервые проведенном при участии добровольцев, в терапии пациентов с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом ученые применяли ASP2215 — ингибитор FLT3. При оценке результатов лечения отмечена хорошая переносимость препарата в сочетании с повышением частоты и устойчивости клинического ответа на проводимую терапию, причем исключительно среди пациентов с указанной генетической мутацией. Основные выводы работы опубликованы в издании «The Lancet Oncology» 20 июня 2017 г.
Мутация FLT3 является наиболее распространенным генетическим расстройством, связанным с острым миелоидным лейкозом. На это указывает выявление этой аномалии у 30% лиц с данным заболеванием. Известно, что наличие мутации FLT3 связано с агрессивным клиническим течением острого миелоидного лейкоза, что нередко приводит к ускоренному развитию рецидивов. С целью предупреждения рецидивов у пациентов с внутренним тандемным дублированием FLT3 применяют наиболее агрессивные подходы химиотерапии, а также трасплантацию костного мозга. Однако даже подобные меры не всегда способны предотвратить развитие заболевания.
В здоровых клетках костного мозга ген FLT3 регулирует упорядоченный рост клеток крови в ответ на ежедневные потребности. Однако в случае генетической мутации, определяющей неконтролируемую активность FLT3, измененные клетки костного мозга вовлекаются в ускоренный рост, нарушая процессы пролиферации нормальных клеток крови. В проводимых ранее исследованиях разработаны отдельные препараты, прицельно ингибирующие влияние FLT3. Однако успехи эффективности подобных лекарственных соединений in vitro не достигали итоговой цели, направленной на результативность в клинических испытаниях. Подобные сложности в получении клинического ответа у пациентов вызваны рядом возникающих при этом ограничений, в том числе необходимостью выраженного эффекта блокирования цели (FLT3), наличия яркой селективности препарата в отношении тирозинкиназы-3 во избежание значимых побочных эффектов при ингибировании функций множества киназ. Одновременно с этим необходимость балансировки в расчете дозы лекарственных веществ, определяющей вероятное достижение терапевтического эффекта в блокировании FLT3, ограничивалась явным потенциалом мутировавших клеток к адаптации по отношению к отдельным таким препаратам с последующим развитием новых мутаций и дальнейшей резистентностью к подобным ингибиторам FLT3. Таким образом, задачей нового исследования стал поиск лекарственного вещества, обладающего мощным блокирующим потенциалом в отношении FLT3 в сочетании с достаточной избирательностью действия.
В клинических испытаниях с участием добровольцев ученые оценивали возможности применения ASP2215 (gilteritinib), варьируя дозу препарата у пациентов с рецидивирующим острым миелоидным лейкозом, а также при состоянии резистентности к назначаемой им химиотерапии. Исследователи сосредоточились на изучении терапевтических эффектов применения препарата в дозе ≥80 мг, оценивая возможности выраженного ингибирования при мутации FLT3 во взаимосвязи с частотой клинического ответа. Выявлено, что применение препарата в указанных дозах может достоверно определять возрастание выживаемости пациентов. Из 252 лиц, принявших участие в исследовании, 67 пациентов получали препарат в дозе 120 мг, 100 человек — в дозе 200 мг. В целом мутация FLT3 была идентифицирована у 191 (76%) человека. По итогам оценки результатов клинического испытания у 49% пациентов с наличием мутации FLT3, а также у 12% лиц без указанной генетической аномалии наблюдали терапевтический ответ на применение препарата.
Известно, что в измененных онкологическим процессом клетках FLT3 также располагает возможностью последующей самостоятельной мутации в форму, именуемую D835, резистентную к нескольким возможным методам ингибирования FLT3. Однако применение ASP2215 (gilteritinib) в моделях лейкемии in vitro показало активность в достижении целевого результата. Клинические показатели ответа оказались равнозначны, независимо от выявления у пациентов мутации FLT3 или сочетания FLT3 и D835. Также частота ответов была идентична среди пациентов, которым ASP2215 (gilteritinib) как препарат группы ингибиторов FLT3 назначали впервые, и лиц, у которых ранее применяли другие ингибиторы FLT3.
Отмечена хорошая переносимость лекарственного соединения. Среди наиболее распространенных побочных эффектов, связанных с применением данного препарата, указаны такие, как диарея у 41 (16%) пациента, усталость у 37 (15%) и нарушения реактивности ферментов печени — у 33 (13%) пациентов. Как правило, выраженность побочных эффектов была незначительной по степени тяжести, что послужило причиной отмены приема препарата у 25 (10%) пациентов.
Авторы клинического проекта отметили, что в настоящее время проводится новое многоцентровое исследование, целью которого является сравнение применения препарата ASP2215 со стандартной химиотерапией у пациентов с мутациями FLT3 при рецидивирующем или резистентном варианте острого миелоидного лейкоза. Кроме того, проходит изучение сочетанного применения указанного препарата в комбинации с химиотерапией в качестве первой линии и как дополнения при трансплантации костного мозга с целью достижения возможности предотвратить рецидив заболевания.
- Perl A.E., Altman J.K., Cortes J. et al. (2017) Selective inhibition of FLT3 by gilteritinib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a multicentre, first-in-human, open-label, phase 1–2 study. Lancet Oncol., June 20 [Epub. ahead of print].
- University of Pennsylvania School of Medicine (2017) New inhibitor drug shows promise in relapsed leukemia. Sci. Bul., June 22 (http://sciencebulletin.org/archives/13895.html).
Наталья Савельева-Кулик
