В новом исследовании ученые Школы медицины и Медицинского центра Университета Питтсбурга (University of Pittsburgh School of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center), США, раскрыли молекулярный механизм, лежащий в основе устойчивости к применению кортикостероидов (КС) при бронхиальной астме (БА) тяжелой степени. Полученные выводы могут иметь важные терапевтические следствия, предполагая неблагоприятное влияние КС, являющихся основным компонентом лечения, однако ухудшающих течение заболевания у данной группы пациентов. Работа опубликована в журнале «Journal of Clinical Investigation Insight» 6 июля 2017 г.
В настоящее время распространенность и заболеваемость БА составляет 5–10% в развитых странах мира. Исследователи все чаще признают факт, что БА является заболеванием с множественными фенотипами, каждому из которых присущи уникальные молекулярные механизмы и клинические реакции на применяемую терапию. Препараты группы КС считаются основой в лечении БА, несмотря на то, что для многих пациентов подобная терапия отличается низкой эффективностью. В частности, ингаляционные КС применяют для уменьшения воспалительного процесса в дыхательных путях, однако подобное лечение неэффективно у 5–10% пациентов с БА тяжелой степени.
В связи с этим задачей недавнего исследования стало углубленное изучение основных механизмов этиологии формирования резистентности к КС с последующей идентификацией новых мишеней терапии. В более ранних работах показано, что более чем у половины пациентов с БА тяжелой степени отмечается повышенный синтез провоспалительного протеина интерферона гамма. При этом, смоделировав БА тяжелой степени в группе лабораторных мышей, ученые описали роль интерферона гамма в формировании дисфункции дыхательных путей.
В новом исследовании авторы проекта сосредоточили внимание на изучении следствий и взаимосвязей между влиянием биохимических сигналов интерферона гамма и потенциальным снижением терапевтической эффективности КС у отдельных пациентов с БА тяжелой степени. Основной мишенью анализа стал провоспалительный протеин CXCL10, синтезируемый при опосредованном влиянии интерферона гамма, а также инициирующий каскад иммуновоспалительных реакций, служащих в дальнейшем основой персистенции воспаления в дыхательных путях.
В ходе исследования выявлен повышенный уровень протеина CXCL10 в клетках легких более чем у половины пациентов с БА тяжелой степени, получавших в высоких дозах терапию КС. Кроме того, уровни CXCL10 были выше у пациентов с БА тяжелой степени по сравнению с лицами с более легкой степенью заболевания, чьи симптомы хорошо контролировались применением КС или другими методами лечения. Также отмечено, что за год, предшествовавший исследованию, у пациентов с высоким уровнем провоспалительного белка CXCL10 случаи экстренной госпитализации в отделения скорой помощи зафиксированы значительно чаще.
На следующем этапе работы ученые провели наблюдение функциональных свойств культивируемых in vitro иммунных клеток с целью изучения влияния КС, обладающих широким спектром противовоспалительных и иммуносупрессивных эффектов, на особенности экспрессии гена CXCL10 в иммуноцитах. В результате описан феномен подавления экспрессии гена CXCL10 за счет стабилизации биохимического сигнала интерферона гамма, потенциально активирующего синтез протеина CXCL10.
Резюмируя итоги проведенного исследования, авторы указали на то, что, вопреки позиционированию КС в качестве основы терапии БА, эти препараты оказывают ограниченную помощь пациентам с высоким уровнем интерферона гамма и протеина CXCL10, а потому с течением времени могут стать причиной негативных клинических эффектов. Перспективы дальнейших исследований команда ученых видит в адаптации возможности применения показателя уровня CXCL10 в качестве клинического биомаркера с целью дифференциации лиц с БА, у которых терапия КС не будет эффективной, что в дальнейшем позволит избавить их от значительных побочных эффектов от применения указанных препаратов.
- Gauthier M., Chakraborty K., Oriss T.B. et al. (2017) Severe asthma in humans and mouse model suggests a CXCL10 signature underlies corticosteroid-resistant Th1 bias. JCI Insight, July 6 [Epub. ahead of print].
- University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences (2017) Steroids may do more harm than good in some cases of severe asthma. ScienceDaily, July 6 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170706114602.htm).
Наталья Савельева-Кулик
