Старение организма человека в абсолютном большинстве случаев ассоциировано со множественной заболеваемостью, и согласно официальной глобальной статистике одними из наиболее часто встречаемых патологий являются сердечно-сосудистые и онкологические болезни. Недавно предоставлены данные, в соответствии с которыми выявлены общие, связанные с возрастом человека, повреждения с потерей функции аллелей в генах DNMT3A, TET2, и ASXL1. Эти мутации, которые также распространены при миелодиспластическом синдроме и острой миелоидной лейкемии, обнаруживают как клоны в образцах периферической крови, поскольку мутировавшие стволовые клетки не утрачивают способности к дифференцировке в циркулирующие гранулоциты, моноциты и лимфоциты.
Вышеупомянутые клоны редко выявляют у лиц младше 40 лет, но они становятся все более распространенными среди людей пожилого возраста, и согласно некоторым исследованиям более 10% населения планеты старше 70 лет имеют такие мутации. Носители описанных мутаций в 10 раз более подвержены риску развития онкогематологических заболеваний, и на основании этих данных, при отсутствии других гематологических патологий, такая категория людей выделена как имеющая клональный гемопоэз неопределенного потенциала.
Один из исследовательских анализов в обсуждаемой области продемонстрировал, что люди, имеющие клональный гемопоэз неопределенного потенциала, подвержены повышенному риску смерти от всех причин, в том числе и от сердечно-сосудистой патологии. И хотя традиционные факторы риска развития ишемической болезни сердца (например гиперхолестеринемия, сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия, табакокурение) играют преобладающую роль в патогенезе данного заболевания, некоторые люди с атеросклерозом или ишемической болезнью сердца не имеют достоверно установленных факторов риска и причин их развития, что свидетельствует о том, что неизвестные факторы также могут приводить к атеросклеротическим изменениям сосудистой стенки и последующим осложнениям.
В связи с вышеизложенным ученые из Соединенных Штатов Америки (США), Италии, Испании, Великобритании и Швеции провели исследование, в котором изучили гипотезу о том, что клональный гемопоэз неопределенного потенциала вносит свой вклад в развитие атеросклеротической сердечно-сосудистой болезни. Результаты данной работы опубликованы 21 июня 2017 г. в медицинском журнале «New England Journal of Medicine».
Первичная выборка, которую использовали в рамках данного изучения, была определена из других, ранее проведенных 4 исследований, и состояла из общего количества 4726 участников с установленной ишемической болезнью сердца и 3529 контрольных пациентов. Стоит уточнить, что анализ данных проводили с учетом возраста, пола, статуса сахарного диабета 2-го типа, показателей общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности, артериальной гипертензии, а также статуса табакокурения.
В результате при установлении ассоциации между клональным гемопоэзом неопределенного потенциала и развитием ишемической болезни сердца выявлено, что в общем соматические мутации чаще всего встречаются в генах DNMT3A, TET2 и ASXL1, и что 72 (94%) из 77 участников с клональным гемопоэзом неопределенного потенциала имели мутацию только в одном гене. При этом в одном из исследований 19 (17%) из 113 участников с ишемической болезнью сердца и 25 (10%) из 257 человек контрольной группы имели данные мутации. В другом исследовании — 21 (7%) из 320 и 12 (4%) из 320 испытуемых соответственно. Комбинированный анализ обеих когорт участников показал, что люди с выявленным клональным гемопоэзом неопределенного потенциала имели более высокий риск развития ишемической болезни сердца, причем в 1,9 раза выше, нежели у лиц с отсутствием мутаций.
Определены ассоциации между клональным гемопоэзом неопределенного потенциала и развитием раннего инфаркта миокарда. При этом в одном из исследований установлено, что данные мутации выявлены у 37 (2%) из 1753 участников с ранним инфарктом миокарда и у 6 (<1%) из 1583 лиц контрольной группы. В ином исследовании получены приблизительно аналогичные результаты — 52 (2%) из 2540 и 13 (0,9%) из 1369 участников соответственно. Комбинированный анализ двух когорт показал, что наличие клонального гемопоэза неопределенного потенциала ассоциировано с коэффициентом риска 4,0 для развития раннего инфаркта миокарда.
Отдельно были протестированы ассоциации между ишемической болезнью сердца и мутациями в генах DNMT3A, TET2, ASXL1 и JAK2. Как ранее было упомянуто, у участников с мутациями в DNMT3A, TET2 и ASXL1 коэффициент риска развития ишемической болезни сердца составляет в среднем 1,9, тогда как мутация JAK2 V617F была связана с 12,1-кратным риском развития данной патологии.
Также авторы отмечают, что признаки атеросклероза оценивали согласно баллам кальцификации коронарных артерий. При этом установлено, что у пациентов без ишемической болезни сердца с наличием клонального гемопоэза неопределенного потенциала средний балл кальцификации коронарных артерий был в 3,3 раза выше, нежели у лиц с отсутствием мутаций. У пациентов с ишемической болезнью сердца — в 1,8 раза соответственно.
Для оценки прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний параллельно проведены испытания на мышах, в результате чего отмечается, что манипуляции указанными генами достоверно приводят к прогрессированию симптомов, что также указывает на причинно-следственную связь генетических мутаций с развитием и дальнейшим течением указанных кардиоваскулярных патологий.
В результате проведенного исследования в четырех различных экспериментах выявлено, что соматические генетические мутации, приводящие к клональному гемопоэзу неопределенного потенциала, имеют значительные ассоциации с риском развития атеросклеротических изменений, ишемической болезни сердца, а также раннего инфаркта миокарда. В связи с этим авторы выдвинули предположение, что клональный гемопоэз неустановленного потенциала может быть модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, возможно, с помощью применения антигиперлипидемических лекарственных средств или воздействия на конкретные пути неспецифического воспаления, играющего важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
- Jaiswal S., Natarajan P., Silver A.J. et al. (2017) Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N. Engl. J. Med., Jun 21 [Epub. ahead of print].
Олег Мартышин
