Оптимальный выбор антитромботического средства при обилии многочисленных показаний, включая профилактические мероприятия, представляет собой довольно-таки сложный медицинский вопрос. Некоторые группы данных препаратов ранее уже были протестированы в некоторых крупномасштабных рандомизированных клинических испытаниях, но эти исследования имели определенные ограничения ввиду либо отсутствия сравнения между разными подгруппами препаратов, либо сравнения только некоторых лекарственных средств между собой, либо отсутствия выводов относительно некоторых важных исходов, например смертности.
В связи с этим группой ученых из Соединенных Штатов Америки (США) и Южной Кореи проведено исследование с целью сравнения показателей смертности при приеме разных подгрупп антитромботических средств, а также сравнения показателей выживаемости при сопоставлении подгруппы антагонистов витамина К (в частности варфарина) с иными подгруппами антитромботических препаратов. Результаты данного исследования опубликованы 1 июня 2017 г. в «Open Heart» Британского медицинского журнала.
Для этого авторы проанализировали все случаи летальных исходов в когорте пациентов, принимающих пероральную антитромбоцитарную медикаментозную терапию, в базе данных системы отчетов о неблагоприятных событиях Управления по контролю за продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS) database). FAERS — это общедоступная база данных, но идентификация пациента в ней невозможна, так как она защищена кодированием, что накладывает определенные ограничения в сборе сведений, но и дает некоторые преимущества.
Для более прицельного изучения исследователи решили сфокусировать внимание на таких препаратах: варфарин (с периодом наблюдения начиная с 2 ноября 1997 г.), дабигатран (с 15 марта 2005 г.), ривароксабан (с 9 октября 2007 г.), апиксабан (21 сентября 2006 г.) и эдоксабан (с 21 мая 2012 г.) вплоть до 31 декабря 2015 г. для всех представленных препаратов. В итоге из 7 732 656 доступных было исключено 7 449 439 записей и квалифицировано соответственно 283 217 событий, включая 34 546 (12,2%) летальных исходов.
Согласно полученным результатам база данных FAERS содержит значительно меньшее количество отчетов о летальных исходах, связанных со всеми препаратами, не относящимися к группе пероральных антитромботических антагонистов витамина К (14 917 случаев в 128 267 (11,63%) сообщениях), по сравнению с варфарином (19 493 случая из 153 911 (12,67%) отчетов).
Кроме того, более положительной по сравнению с варфарином была статистика в случае применения ривароксабана (6318 случаев в 64 512 (9,79%) сообщениях), апиксабана (1693 случая в 17 789 (9,52%) отчетах), а также эдоксабана (53 случая в 755 (7,02%) отчетах). Но авторы уточняют, что вследствие различных причин в случае с дабигатраном результат оказался значительно менее положительным (6989 случаев в 46 250 (15,11%) отчетах), нежели у варфарина.
Из вышеприведенного следует, что препараты, не относящиеся к группе пероральных антитромботических антагонистов витамина К, имеют определенное превосходство над варфарином в отношении снижения риска смертности, демонстрируя лишь одно исключение из общей статистики.
Исследователи уточняют, что в данной работе внимание было сосредоточено лишь на показателях смертности по трем основным причинам. Во-первых, летальный исход является наиболее важным критерием результата, подтверждающим либо же опровергающим эффективность как любой группы лекарственных средств в целом, так и отдельно взятого препарата. Во-вторых, анализ разных баз данных, а также базы FAERS в данном конкретном случае повсеместно вызывает критику относительно сочетания пациентов и отчетов, поскольку любое отдельно взятое прижизненное событие у одного пациента может фигурировать одновременно в разных отчетах. Напротив, летальный исход — это достоверно окончательный результат, позволяющий избежать различных погрешностей в статистических анализах.
В-третьих, несмотря на утвержденные унифицированные регламентирующие решения по назначению различных групп антитромботических препаратов в различных дозах при соответствующих показаниях, наиболее достоверные данные о смертности в настоящее время основаны на результатах лишь одного исследования.
При этом основная проблема заключается в том, что утверждение о превосходстве одних лекарственных групп антитромботических препаратов над другими является довольно-таки дискутабельным вопросом и должно оцениваться с особой осторожностью, учитывая отсутствие определенных доказательств, особенно в отношении сравнительных исследований среди не относящихся к группе пероральных антитромботических антагонистов витамина К препаратов, причем даже сами производители препаратов не решаются проводить подобные исследования по определению преимущества в связи с рядом причин.
Поскольку подобные анализы диспропорциональности основаны главным образом на самостоятельных отчетах медицинских работников и лечебных учреждений, представленных для большого количества лекарственных средств и различных видов возникающих побочных эффектов, целесообразным было бы рассмотрение возможности использования таких результатов для сравнения профилей безопасности различных медикаментозных препаратов.
По уточнению авторов, когда дело доходит до интерпретации результатов, очевидно, что слишком рано объявлять о большем количестве летальных исходов, ассоциированных с дабигатраном, по сравнению с другими антитромботическими средствами. Требуется гораздо более подробный анализ FAERS в отношении назначенных доз, сроков применения и источников отчетности, а также потенциальных демографических и географических различий.
Этот вывод особенно удивителен, учитывая противоположные тенденции смертности, наблюдаемые в большом наборе данных Medicare (одна из федеральных программ медицинского страхования для населения старшего возраста (старше 65 лет), учрежденная в 1965 г. в США) в сопоставлении дабигатрана и варфарина. Данные FAERS в отношении дабигатрана также противоречат полученным при сравнении его с варфарином в относительно большой базе данных Департамента обороны США (US Department of Defense Database).
В заключение авторы отметили, что общее превосходство сравниваемых подгрупп препаратов и отдельных их представителей является обнадеживающей находкой. Смертельные исходы имеют положительную тенденцию в случае применения прямых ингибиторов фактора Ха и потенциально неблагоприятные сигналы со стороны прямого ингибитора тромбина (дабигатран). Однако данные выводы необходимо интерпретировать с предельной осторожностью, и очевидно, что предоставленных результатов недостаточно для изменения схем лечения, а в связи с этим необходимы дальнейшие исследования в этой области.
- Serebruany V., Cherepanov V., Fortmann S., Moo Hyun Kim (2017) Mortality and oral anticoagulants in the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System. Open Heart, 4: e000629.
Олег Мартышин
