Наиболее распространенным митохондриальным заболеванием в педиатрии является синдром Ли, также известный как подострая некротизирующая энцефалопатия. Течение синдрома Ли неуклонно прогрессирующее, в некоторых случаях волнообразное, эпизоды ухудшения состояния отягощаются инфекционными поражениями. Обычно эта патология приводит к смерти в течение первых нескольких лет жизни. К сожалению, нет доказанных общепринятых методов лечения при этом заболевании.
В марте 2017 г. журнал «Труды национальной академии наук США» («Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America» — PNAS) опубликовал статью ученых из Главного госпиталя Массачусетса (Massachusetts General Hospital — MGH), Бостон, США, и Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), в которой авторы делятся данными собственного эксперимента по воздействию гипоксией и гипероксией на подопытных животных с искусственно воссозданным синдромом Ли.
Дефекты функции митохондрий вследствие мутаций либо в ядерном геноме, либо в митохондриальной ДНК приводят к тяжелым заболеваниям, которые могут проявляться в период от младенчества до совершеннолетия. Наиболее распространенный биохимический класс митохондриальных расстройств возникает из-за генетических мутаций, влияющих на митохондриальную дыхательную цепь, и возникает с частотой ≈1 случай на 4300 новорожденных. Управление этими расстройствами является сложным отчасти из-за их клинической и генетической гетерогенности. Практически любая система органов может подвергаться воздействию. Науке известно более 250 генов, кодирующих митохондриальные белки. Мутации, по меньшей мере в 150 из них, могут стать причиной нарушений окислительного фосфорилирования. Основой терапии при этих состояниях является использование витаминных композиций с незначительной или совсем отсутствующей доказанной эффективностью.
Синдром Ли, характеризуется двусторонним симметричным поражением серого вещества головного мозга, базальных ганглиев или мозжечка. Его частота среди новорожденных ≈1 случай на 40 тысяч. У детей данное расстройство приводит к мышечной гипотонии и постепенной потере зрения и слуха. Хотя течение болезни отличается широкой вариабельностью, общей чертой для большинства детей с глубокой степенью поражения является задержка в развитии и прогрессирующая дыхательная недостаточность уже в первые несколько лет жизни. Обычно здоровые от рождения, впоследствии эти пациенты испытывают нейрометаболический криз, приводящий к психомоторной регрессии и смерти в течение первых нескольких лет жизни. Диагноз устанавливают на основании клинического симптомокомплекса и данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.
Незначительную численно подгруппу энцефалопатий составляют расстройства, связанные с дефектами транспорта витаминов. Уменьшение выраженности клинических проявлений этих заболеваний может быть обеспечено за счет диетических добавок, например, в случае дефицита рибофлавина, тиамина и биотина. Однако эффективных методов лечения для большинства этих нарушений не существует. В силу этого данное исследование приобретает определенный интерес для дальнейших изысканий.
Авторы сообщают, что в условиях нормоксии все подопытные животные (в данном случае мыши) погибали от нейродегенеративных изменений в течение приблизительно 60 дней, тогда как воздействие гипоксией продлевало их жизнь в среднем до 270 дней. По истечении этого периода для второй группы животных наступала смерть, вероятнее всего, от сердечной патологии. Животные, к которым была применена гипероксия, погибали в течение считанных дней в результате острого отека легких.
Более консервативные схемы применения гипоксии, такие как непрерывный нормобарический 17% режим подачи кислорода или прерывистая гипоксия, в предотвращении невропатологии не дали позитивных результатов.
Наиболее эффективной оказалась модель нормобарического дыхания воздушной смесью с долей кислорода 11% применительно к животным на поздней стадии энцефалопатии. Действенность выбранной методики подтверждается показателями циркулирующих биомаркеров заболевания, улучшением поведения животных и степенью выживаемости. Данные МРТ и нейрогистопатологических исследований уровня патогномонических поражений структур головного мозга демонстрируют позитивные изменения после 4 нед применения гипоксии. Возврат же к нормоксии приводит к гибели животных в течение нескольких дней.
Необходима дальнейшая работа для определения того, возможно ли использование эффекта гипоксии для предотвращения и регрессии нейродегенерации в других моделях с животными, а также для определения того, можно ли ее обеспечить безопасным и практичным способом, чтобы провести внутрибольничные терапевтические исследования на людях.
- Ferrari M., Jain I.H., Goldberger O. et al. (2017) Hypoxia treatment reverses neurodegenerative disease in a mouse model of Leigh syndrome. PNAS, Mar. 27 (http://www.pnas.org/content/early/2017/05/03/1621511114.full.pdf).
Александр Гузий
