В данный момент существует огромное количество исследований, направленных на изучение побочного действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Одним из таких крупнейших исследований является PRECISION (The Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen — Проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном).
Выводы, сделанные в этой работе, свидетельствуют, что целекоксиб в умеренной дозе по сравнению с ибупрофеном и напроксеном также влияет на первичный комбинированный исход сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта у пациентов с артритом при умеренном сердечно-сосудистом риске. Это поставило под сомнение общепринятое мнение о том, что все селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) имеют такой же повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, и что напроксен характеризуется более высокой сердечно-сосудистой безопасностью.
В связи с этим группой ученых из Канады, Германии и Финляндии проведено исследование, целью которого было охарактеризовать детерминанты, продолжительность курса применения и риск развития острого инфаркта миокарда, связанного с использованием пероральных НПВП. Результаты работы опубликованы 9 мая 2017 г. в «Британском медицинском журнале» («British Medical Journal»). В представленном исследовании авторы провели метаанализ индивидуальной информации пациентов из некоторых баз данных канадской, финской и британской системы здравоохранения, чтобы определить временные рамки риска развития острого инфаркта миокарда, а также влияние принимаемой дозы препаратов и продолжительности непрерывного использования основных НПВП.
Финансирование данного исследования осуществлялось за счет грантов от Научно-исследовательского института Центра здоровья Университета Макгилла (McGill University Health Centre Research Institute), которые были получены одной из авторов, Мишель Балли (Michèle Bally), в рамках ее докторской диссертации по эпидемиологии.
Исследователи разработали стратегии изучения литературы и отдельных исследований. Проведен поиск в электронных базах данных Medline, Embase и PubMed и применены фильтры для выявления обсервационных исследований, сочетая их с подходящими критериями поиска для категории НПВП и случаев развития инфаркта миокарда. Авторы также изучили результаты более ранних систематических обзоров нерандомизированных исследований побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с приемом НПВП. После первоначального поиска ученые отслеживали еженедельные обновления вышеуказанных баз данных с июня 2010 по ноябрь 2013 г.
Также была оценена уместность каждого исследования для достижения поставленных целей и разработки метаанализа индивидуальных данных пациентов. Во-первых, отобраны те исследования, которые проводились в общей популяции или у людей пожилого возраста, а также в которых был документально подтвержден диагноз острого инфаркта миокарда отдельно от других сердечно-сосудистых исходов и сравнен с риском развития острого инфаркта миокарда у пациентов, принимающих и не принимающих НПВП, оценивая по отдельности традиционные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Источниками данных стали 82 исследования, проверенные на предмет соответствия требованиям. Из них авторы исключили 67 на основе одного или нескольких критериев, изложенных ранее. Из 15 исследований, подлежащих дальнейшему рассмотрению, еще 7 в дальнейшем были исключены, в то время как разрешение на доступ к индивидуальным данным пациентов не было получено для еще 4 исследований.
В результате изучены индивидуальные данные 446 763 человек, включая 61 460 случаев с установленным острым инфарктом миокарда. Анализ показал, что прием НПВП в любой дозе в течение одной недели, одного месяца или более был достоверно связан с повышенным риском развития инфаркта миокарда. Также установлено, что при использовании НПВП в течение 1–7 дней вероятность повышения риска развития инфаркта миокарда составила 92% для целекоксиба, 97% — для ибупрофена и 99% — для диклофенака, напроксена и рофекоксиба.
Согласно метаанализу индивидуальных данных пациентов также выявлена взаимосвязь между повышением ежедневной дозы НПВП и риском развития острого инфаркта миокарда и определено отношение шансов развития инфаркта миокарда, которое составляет >50% при более высокой дозе. При применении указанных препаратов в течение 8–30 дней соотношение доза/риск особенно заметно для рофекоксиба, но также отмечено для напроксена и ибупрофена. При использовании НПВП на протяжении >30 дней дозовый эффект снова наблюдается с рофекоксибом и ибупрофеном, но больше не различим с напроксеном.
Также установлено, что более длительная терапия в основном не ассоциирована с большей вероятностью повышения риска развития инфаркта миокарда. Таким образом, за возможным исключением диклофенака, так как нельзя не принимать во внимание его кумулятивный эффект, нет очевидного дальнейшего повышения связанного риска развития инфаркта миокарда за один месяц приема НПВП по сравнению с более краткосрочным его применением. Авторы уточнили, что риск развития острого инфаркта миокарда снижается с течением времени от момента последнего применения НПВП.
Изучая 61 460 случаев развития инфаркта миокарда в аспекте применения НПВП, авторы исследования резюмировали, что текущее использование данных препаратов связано со значительным повышением риска развития острого инфаркта миокарда. Это наблюдалось для всех традиционных НПВП, включая напроксен. В метаанализе индивидуальных данных пациентов риски возникновения острого инфаркта миокарда для целекоксиба, по-видимому, не выше, чем для традиционных НПВП, и ниже, чем для рофекоксиба.
В целом, НПВП показали и более быстрое развитие непосредственно инфаркта миокарда именно в первую неделю применения препаратов, а важным моментом является тот установленный в ходе исследования факт, что прием в течение 8–30 дней в высоких дозах ибупрофена (>1200 мг/сут), напроксена (>750 мг/сут) и рофекоксиба (>25 мг/сут) особенно неблагоприятен для пациентов.
- Bally M., Dendukuri N., Rich B. et al. (2017) Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data. BMJ, 357: j1909.
Олег Мартышин
