На сегодняшний день известно более 300 генетических мутаций, являющихся исходной причиной несовершенства функционирования сенсорных волосковых клеток внутреннего уха. Такие дефекты на генетическом уровне приводят к серьезным нарушениям слуха и даже полной его потере. Однако успехам в разработке генной терапии указанных патологий до настоящего времени препятствовало отсутствие безопасных, эффективных и клинически релевантных способов биовнедрения.
В новом научно-исследовательском проекте Лукас Ландеггер (Lukas Landegger), аспирант кафедры оториноларингологии Венского медицинского университета (MedUni Vienna), Австрия, с соавторами из Медицинской школы в Гарварде (Medical School in Harvard), США, впервые продемонстрировали возможность устранения подобного генетического дефекта в модели на лабораторных животных. Цель исследования была достигнута благодаря применению рационально сконструированного искусственного вектора Anc80L65, выполняющего функцию доставки трансгена в структуры внутреннего уха лабораторных животных. В рамках дизайна работы данный вектор-носитель трансгена подтвердил свою безопасность и эффективность. Результаты исследования опубликованы в ведущем издании «Nature Biotechnology» 6 февраля 2017 г.
В настоящее время кохлеарные импланты применяют в качестве технического приспособления, позволяющего в той или иной степени слышать звуки людям с врожденной потерей слуха. Общепризнанным мировым лидером в разработке и использовании кохлеарных имплантов с 1977 г. является Венский медицинский университет, когда впервые в мире был имплантирован многоканальный кохлеарный имплант. Однако, по словам Вольфганга Гстеттнера (Wolfgang Gstöttner), руководителя кафедры оториноларингологии Венского медицинского университета, такие 12-электродные импланты все же не могут в полной мере заменить функции более чем 3 тыс. волосковых клеток внутреннего уха, которые позволяют услышать столько же тончайших звуковых вариаций.
Известно, что одной из наиболее распространенных форм врожденной глухоты у детей являются генетические мутации GJB2 и GJB6. В результате таких мутаций нарушается нормальное функционирование белка коннексина 26, ответственного за активность клеток рецепторного комплекса внутреннего уха. В результате нарушается формирование и функционирование волосковых клеток улитки. До нынешнего времени попытки внедрения в волосковые клетки генов-репарантов, способных активизировать их функцию, оставались безуспешными. Однако в новом проекте основой коррекции указанных и, вероятно, многих других мутаций стала разработка in vitro и применение в модели на лабораторных мышах непатогенного аденоассоциированного вируса в качестве векторного агента, мишенью которого являются кохлеарные клетки. При оценке результатов инфильтрации мембраны круглого окна лабораторных животных выявлена высокая эффективность трансдукции внутренних и наружных волосковых клеток. Кроме того, инъецирование Anc80L65 показало хорошую переносимость лабораторными животными, что подтверждалось функциональностью сенсорных клеток, уровнем слухового восприятия и вестибулярной функцией, а также иммунологическими показателями.
Подводя итоги работы, авторы отметили, что реактивность целевого воздействия Anc80L65 на наружные волосковые клетки, необходимая для восстановления сложной функции слуха, несомненно, способна расширить в обозримом будущем возможности генной терапии слуховых и вестибулярных нарушений.
- Landegger L.D., Pan B., Askew Ch. et al. (2017) A synthetic AAV vector enables safe and efficient gene transfer to the mammalian inner ear. Nat. Biotechnol., 35: 280–284.
- Medical University of Vienna (2017) Modified virus as «Trojan Horse» for delivering genes to repair congenital hearing loss. Sci. bul., Apr. 10 (http://sciencebulletin.org/archives/12149.html).
Наталья Савельева-Кулик
