Синдром Миллера — Дикера — редкое нарушение развития головного мозга (ГМ), вызываемое гетерозиготной делецией хромосомы 17p13.3 с участием генов LIS1 и YWHAE. Данное нарушение развития проявляется в лиссэнцефалии — сглаживании извилин коры больших полушарий ГМ в результате недостаточной миграции нейробластов из первичной нервной трубки, изменении формы лица, замедлении роста; развитием множественных патологий сердца, почек и пищеварительного тракта. Факторы, вызывающие подобные нарушения развития, до сих пор были известны лишь частично.
В недавней работе исследователями Боннского университета (University of Bonn), Германия, применена новая технология, с помощью которой стало возможным изучить формирование этого редкого врожденного дефекта развития ГМ. С этой целью эпидермальные клетки пациентов с указанной патологией были модифицированы в плюрипотентные стволовые клетки, из которых в последующем генерировали трехмерные мини-органеллы, наследующие структуру и организацию развивающегося ГМ. Результаты работы опубликованы в издании «Cell Reports».
До настоящего времени исследования процессов развития ГМ с применением клеток человека in vitro были крайне ограничены, поскольку клеточный рост не отражал трехмерной структуры нативных тканей организма. Поэтому в качестве альтернативной модели, позволяющей проводить исследования данного вопроса, использовались лабораторные животные. Однако с учетом сложности организации ГМ человека закономерно, что изучение подобных нарушений развития в моделях на лабораторных животных имело заведомо ограниченную значимость.
Для преодоления этих ограничений в новом исследовании ученые Института реконструктивной нейробиологии Боннского университета (Institute of Reconstructive Neurobiology at the University of Bonn), Германия, применили новейшую разработку в использовании стволовых плюрипотентных клеток. В частности, исследователям удалось in vitro культивировать трехмерные органеллы, обладающие морфологическим подобием со структурами ГМ. Таким образом, наблюдение за дифференциацией и развитием «мини-мозга» in vitro позволило получить представление о процессах самоорганизации отдельных нервных клеток в сложный структурный тканево-органный комплекс. Доктор Джулия Ладевиг (Julia Ladewig), под руководством которой осуществлен данный исследовательский проект, объяснила, что вновь разработанный метод открывает перед учеными совершенно новые возможности в сфере изучения нарушений архитектоники развивающегося мозга. Возможность наблюдать in vitro процессы дифференцировки стволовых клеток, формирования нейроцитов и организации при их участии соответствующих тканей и органных структур подобна шансу слушания сложной оркестровой пьесы, в которой генетический материал играет роль дирижерской палочки. Доктор Филипп Кох (Philipp Koch) в комментариях к работе отметил, что деление и дифференцировка стволовых клеток пациентов с синдромом Миллера — Дикера имели отличия. Так, на начальных этапах в условиях нормального развития для стволовых клеток характерен период экстенсивного размножения и формирования организованных плотных слоев, где лишь малая часть клеток в дальнейшем преобразуется в нейроциты. Однако при наличии генетической мутации, сопряженной с синдромом Миллера — Дикера, нарушена продукция протеинов, ответственных за структурную упорядоченность стволовых клеток, что служит непосредственной причиной нарушения их пространственной организации, а также началу дифференциации плюрипотентных клеток на более ранних стадиях развития. Таким образом, изменения трехмерной структуры нервной ткани являются непосредственным фактором, вызывающим нарушения модели деления клеток.
Резюмируя итоги работы, авторы подчеркнули, что выявленная связь между изменениями архитектоники нервной ткани и последующими нарушениями стратегии деления нейроцитов не может быть идентифицирована при изучении двухмерных моделей клеточных культур или при участии в исследованиях лабораторных животных. Это определяет основную значимость работы. Кроме того, более глубокое понимание нюансов эмбриогенеза ГМ потенциально может предоставить возможность разработки новых вариантов терапии при соответствующих заболеваниях в долгосрочной перспективе.
- Iefremova V., Manikakis G., Krefft O. et al. (2017) An Organoid-Based Model of Cortical Development Identifies Non-Cell-Autonomous Defects in Wnt Signaling Contributing to Miller-Dieker Syndrome. Cell Rep., 19(1): 50–59.
- Universität Bonn (2017) Mini brains from the petri dish. Sci. Bul., Apr. 5 (http://sciencebulletin.org/archives/11932.html).
Наталья Савельева-Кулик
