В недавней работе исследователи Онкологического центра Джона Хопкинса (Johns Hopkins Kimmel Cancer Center), США, сообщили о полученных доказательствах того, что случайные неконтролируемые погрешности ДНК-репликаций составляют около двух третей генетических мутаций, являющихся причиной развития онкологических заболеваний.
В настоящее время общепризнано влияние отдельных факторов онкогенеза, в частности курения. Однако не так хорошо известно, что каждый раз процесс деления нормальной клетки и репликация ее ДНК сопровождаются множеством погрешностей. Кристиан Томасетти (Cristian Tomasetti), доктор философии, доцент биостатистики Онкологического центра Джона Хопкинса, отметил, что подобные ошибки репликации являются потенциальным источником онкологических мутаций, роли которых научная общественность ранее не придавала особой значимости, однако в новом исследовании была впервые произведена оценка вклада погрешностей ДНК-репликаций в развитие подобных мутаций. Результаты исследования опубликованы в издании «Science» 24 марта 2017 г.
В комментариях о проведенной работе авторы отметили, что, в целом, их выводы согласуются с данными эпидемиологических исследований, показывающих, что около 40% онкологических заболеваний можно предотвратить, избегая нездоровой окружающей среды и образа жизни. Однако в новом исследовании затронут вопрос развития онкопатологии у людей, которые ведут здоровый образ жизни, придерживаясь соответствующих рекомендаций, не имеют отягощенного семейного анамнеза и не подвержены действию каких-либо известных канцерогенов.
В предыдущем исследовании, опубликованном в журнале «Science» 2 января 2015 г., К. Томасетти и Берт Фогельштайн (Bert Vogelstein) сообщили о том, что погрешности ДНК-репликаций могут объяснять причины, по которым определенные виды онкологических заболеваний, например рак толстой кишки, встречаются чаще других. Целью нового исследования стал поиск ответа на вопрос: «Какая доля онкологических заболеваний в результате мутаций обусловлена ошибками копирования ДНК?». Для решения поставленной задачи специалисты детально изучили мутации, приводящие к аномальному клеточному росту, среди 32 типов опухолей. В ходе работы авторами была разработана математическая модель с применением данных секвенирования ДНК согласно Атласу ракового генома (The Cancer Genome Atlas), а также эпидемиологических данных в соответствии с базой данных Исследований рака в Великобритании (Cancer Research UK database). Ученые объяснили, что обычно для инициации онкологического процесса достаточно двух или более генетических мутаций, имеющих критическую значимость. У человека такие мутации могут быть вызваны случайными погрешностями в репликации ДНК, влиянием факторов окружающей среды или механизмом генетического наследования. Основываясь на этом, К. Томасетти и Б. Фогельштайн применили разработанную ими математическую модель, позволившую продемонстрировать, что при суммарной оценке критических мутаций, например в раковых клетках поджелудочной железы, развитие в них онкологического процесса в 77% случаев обусловлено случайными ошибками ДНК-репликации, тогда как факторам окружающей среды (например курению) принадлежат лишь 18% от общего влияния, инициирующего онкогенез, а наследственности — 5%. При других типах онкологических заболеваний, поражающих, например, костную ткань, предстательную железу, головной мозг, более 95% мутаций происходят из-за случайных ошибок копирования. С другой стороны, при раке легкого, отмечают авторы, 65% всех мутаций обусловлены действием факторов окружающей среды, в основном курением, а 35% связаны с погрешностями копирования ДНК, тогда механизм наследования не играет значимой роли. В целом, ученые выяснили, что 66% онкогенных мутаций среди изученных 32 типов рака являются итогом случайных нарушений копирования ДНК; 29% могут быть связаны с индивидуальным образом жизни или влиянием факторов окружающей среды, и лишь 5% обусловлены наследственностью. Поэтому, по словам Б. Фогельштайна, вероятно, «ничто из того, что ты предпринял или не предусмотрел, не делает тебя ответственным за твою болезнь».
Подводя итоги, авторы работы подчеркнули, что настоящие и будущие усилия по снижению влияния известных факторов экологического риска, несомненно, будут иметь значимые результаты в отношении заболеваемости раком. Однако было бы оправданным сосредоточить внимание научной общественности на разработке стратегий раннего выявления подобных заболеваний, которые бы учитывали несравнимо большее число их случаев, вызванных случайными ошибками копирования ДНК.
- Johns Hopkins Medicine (2017) Most cancer mutations are due to random DNA copying «mistakes». Sci. Bul., Mar. 24 (http://sciencebulletin.org/archives/11568.html).
- Tomasetti C., Li L., Vogelstein B. (2017) Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 355(6331): 1330–1334 (http://science.sciencemag.org/content/355/6331/1330).
Наталья Савельева-Кулик
