В недавней работе, проведенной исследователями Висконсинского университета в Мэдисоне (University of Wisconsin-Madison), США, описан новый взгляд на представления о патогенезе болезни Александера — редкого неврологического заболевания, терапия при котором в настоящее время не разработана.
Известно, что этиологическим фактором развития болезни Александера, или демиелинизирующей лейкодистрофии Розенталя, являются мутации в астроцитспецифических интермедиальных филаментах — глиальном фибриллярном кислом протеине (glial fibrillary acidic protein — GFAP), что приводит к аберрантному накоплению GFAP в нервной ткани. Ранее высказано предположение о том, что это накопление генетически измененного протеина происходит в результате усиления транскрипции генов в сочетании с нарушениями протеосомной деградации. Однако указанная гипотеза до настоящего времени не имела подтверждений.
Поэтому целью настоящего исследования стало непосредственное изучение метаболизма протеина GFAP in vivo в организме лабораторных животных с генетически моделированной болезнью Александера в результате точечной мутации, послужившей формированию гетерозиготного фенотипа, и, таким образом, экспрессии у мышей как мутантного протеина, так и неизмененного его варианта.
Для решения поставленной задачи был применен метод стабильной изотопной маркировки аминокислотами клеточных культур in vitro с использованием первичных кортикальных астроцитов. В результате проведенного исследования выявлено, что период полураспада общего пула протеина GFAP в астроцитах мышей дикого типа и генетически измененной линии животных приблизительно одинаков и составлял около 3–4 дней. Более того, результаты, полученные после проведения стабильной изотопной маркировки лабораторных животных, показали, что in vivo период полураспада протеина GFAP у мышей мутантной линии (15,4±0,5 дня) был достоверно короче, чем у лабораторных животных с неизмененным генотипом (27,5±1,6 дня).
Исходя из этого, в комментариях к проведенному исследованию авторы отметили, что полученные результаты наиболее вероятно согласуются с моделью патогенеза указанного заболевания, при которой наблюдается одновременное повышение уровня синтеза и биологического расщепления мутантного белка GFAP. Кроме того, ученые полагают, что генетическая мутация, являющаяся причиной развития болезни Александера в результате модификации биокинетики протеина GFAP in vivo, обеспечит необходимую основу для будущих исследований, направленных на предотвращение или уменьшение накопления GFAP. В частности полученные данные свидетельствуют о том, что устранение GFAP может быть возможным и происходит быстрее, чем предполагалось ранее, и, по мнению ведущего автора исследования Лауры Р. Муди (Laura R. Moody), это позволяет надеяться на изменение подходов в терапии при болезни Александера.
- Moody L.R., Barrett-Wilt G.A., Sussman M.R. et al. (2017) Glial fibrillary acidic protein exhibits altered turnover kinetics in a mouse model of Alexander disease. J. Biol. Chem., Feb. 21 (http://www.jbc.org/content/early/2017/02/21/jbc.M116.772020).
- University of Wisconsin-Madison (2017) Researchers make headway toward understanding Alexander disease. ScienceDaily, Mar. 15 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170315125520.htm).
Наталья Савельева-Кулик
