Появление химиотерапии привело к разрешению многих проблем в онкологии. Однако эффективно использовать таргетную терапию удается не всегда, поскольку опухоли одного вида часто являются в разной степени резистентными. Для изучения механизмов этого явления проведено множество исследований.
В частности был выявлен ген, благодаря которому раковые клетки остаются интактными к такому препарату, как паклитаксел. Данное открытие сделали две группы ученых независимо друг от друга. Это поможет врачам наверняка узнать о возможности химиорезистентности у пациентов к паклитакселу и другим препаратам со схожим механизмом действия.
Паклитаксел относится к классу химиопрепаратов, действующих путем связывания тубулина, ключевого белка клеточного каркаса. В дальнейшем освобождение тубулина не происходит, что приводит к гибели клетки, сообщает Ингрид Уэрц (Ingrid Wertz), молекулярный биолог в биотехнологической компании «Genentech», штат Калифорния, США (a molecular biologist at biotechnology company «Genentech», California). Однако этот механизм работает не во всех опухолях. В 2007 г. И. Уэрц и ее коллеги занялись поиском причин резистентности.
Они выявили, что у клеток, поддающихся лечению паклитакселом, значительно ниже уровень одного из белков — MCL1, который влияет на жизненный цикл клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что способствует этому ген FBW7, который непосредственно разрушает MCL1. Известно, что дефекты в FBW7 связаны с генетической неоднородностью рака молочной железы и толстого кишечника. Ученые пришли к выводу, что из-за отсутствия или неполноценности гена FBW7 повышается уровень MCL1 и возникает резистентность некоторых раковых клеток к препаратам с антитубулиновым эффектом, поскольку установлено, что опухолевые клетки рака яичника и кишечника с мутациями FBW7 содержали больше MCL1 и были более устойчивыми к паклитакселу, чем клетки с неповрежденными копиями генов.
Одновременно изучением эффектов FBW7 занималась другая группа ученых — Вэньи Вэй (Wenyi Wei), молекулярный биолог Медицинского центра в Бостоне, штат Массачусетс, США (Medical Center in Boston, Massachusetts) с коллегами. Они сосредоточили внимание на Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе (Т-ОЛЛ), при котором в около 30% всех случаев присутствуют клетки с дефектами FBW7. Ученые выявили еще одну связь химиорезистентности с указанным геном. Они воздействовали на клетки Т-ОЛЛ препаратом ABT-73 (экспериментальный препарат фирмы «Abbott», новый вариант которого ABT-263 сейчас находится во II фазе клинических испытаний). Данный препарат не обладает агрессивным действием на тубулин, но разрушает клетки, блокируя другие белки. И вновь клетки с дефектами FBW7 и высоким уровнем MCL1 оказались менее чувствительными к препарату. Для решения этой проблемы исследователи обработали клетки сорафенибом, что привело к снижению уровня MCL1 и восстановлению чувствительности к экспериментальному препарату.
Данные исследования демонстрируют, что онкологи могут адаптировать лечение в зависимости от наличия дефектных FBW7 в опухолевых клетках. И. Уэрц подчеркнула, что это крайне полезно при лечении рака антитубулиновыми препаратами, хотя существуют и другие механизмы резистентности. Раковые клетки могут содержать мутировавший тубулин, не подверженный связыванию. Могут существовать дополнительные каналы, которые позволят клеткам быстро выводить химиотерапевтические препараты. Кроме того, как заявил Энтони Литай (Anthony Letai), онколог Дана-Фарберского института рака в Бостоне (oncologist at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston), роль MCL1 в развитии устойчивости варьирует в зависимости от типа рака.
По материалам http://www.nature.com
© Talex_des/Dreamstime.com/Dreamstock.ru
