Коллективу ученых Технологического института Карлсруэ (Karlsruhe Institute of Technology), Германия, в серии последовательных экспериментов удалось доказать, что рост новых кровеносных сосудов модулируется нейронами, а не посредством механизма межклеточного васкулярного контроля, как предполагалось ранее. На этом основании полученные результаты являются новаторскими в сфере исследования и терапии при сосудистых, опухолевых и нейродегенеративных заболеваниях. Результаты работы опубликованы в издании «Nature Communications» 10 января 2017 г.
На протяжении десятилетий исследователи были заняты поиском возможностей активизации или подавления формирования новых кровеносных сосудов, что стало бы жизненно важным терапевтическим решением для пациентов с инфарктом миокарда, инсультом или опухолевыми заболеваниями соответственно.
В настоящем исследовании ключевыми фигурами этого чрезвычайно тонко сбалансированного процесса модуляции сосудистого роста стали сигнальные молекулы, среди которых, в частности, растворимые FMS-подобные тирозинкиназы-1 (1sFlt1), ингибирующие процессы васкуляризации, и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Несмотря на то что до настоящего времени механизмы управления активностью фактора VEGF оставались во многом неясными, ингибирование влияний VEGF длительное время применялось в офтальмологии и онкологии. Существующие ранее предположения основывались на том, что кровеносные сосуды в той или иной степени обладают автономной способностью к регуляции процессов дифференциации и роста. В условиях же гипоксии, помимо прочего, происходит высвобождение фактора VEGF с последующим связыванием его VEGF-рецептором на клетках эндотелия, активацией тирозинкиназы и запуском ангиогенеза. Целью настоящего исследования стало изучение регуляции эмбрионального сосудистого роста путем непрерывного наблюдения развития нервных структур и сосудистой системы модельных организмов — аквариумных рыбок Danio rerio.
На первом этапе работы, используя флуоресцентные красители, ученые наблюдали колонизацию нейрональных стволовых клеток с последующим сосудистым почкованием в зоне вертебрального канала эмбрионов Danio rerio. Для детализации процесса авторы исследования провели биохимический и генетический анализы, в результате чего получены данные о том, что на различных этапах развития уровень продукции нейронами спинного мозга sFlt1 и VEGF количественно отличается, тем самым модулируя ангиогенез. Так, на ранних этапах развития нейрональный sFlt1 препятствует развитию кровеносных сосудов путем связывания и инактивации эндотелиального фактора роста VEGF. В спинном мозгу это создает условия гипоксии, являющиеся необходимыми для раннего развития нейрональных стволовых клеток. С повышением степени дифференциации нервных стволовых клеток концентрация растворимого sFlt1 непрерывно уменьшается, что ослабляет механизм ингибирования процессов васкуляризации в связи с нарастающей доступностью фактора VEGF. Все изложенное приводит к развитию сосудистой сети в тканях эмбрионального спинного мозга, обеспечивая их кислородом и питательными веществами.
Помимо этого, ученые выявили, что концентрация фактора роста имеет решающее значение с точки зрения плотности развивающейся сети кровеносных сосудов. Так, при полном блокировании фактора sFlt1 в нервных структурах происходило развитие густой сети кровеносных сосудов с прорастанием их в вертебральный канал, и, наоборот, при выраженной экспрессии sFIt1 наблюдалось полное подавление васкулярного роста. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что даже минимальные вариации в концентрации указанных веществ могут повлечь за собой серьезные сосудистые нарушения развития.
Учитывая то что сосудистые клетки также имеют собственные формы sFlt1 и VEGF, исследователи выдвинули принципиальный вопрос о возможности автономной регуляции сосудистого роста. В результате выявлено, что наряду с полным отсутствием эффекта при блокировании sFlt1 только в сосудистых клетках наблюдается интенсивный рост кровеносных сосудов при изолированном ингибировании производства sFlt1 в нейронах.
Так, исходя из результатов проведенной работы, авторы научного проекта пришли к заключению о том, что посредством тонкой модуляции sFlt1 и VEGF именно нейроны обладают способностью достоверно динамичной регуляции плотности развития сосудистой сети с учетом требований изменяющихся условий внутренней среды или в соответствии со стадией эмбриогенеза.
- Karlsruhe Institute of Technology (2017) Neurons modulate the growth of blood vessels. Science Daily, Jan. 10 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/01/170110092106.htm).
- Wild R., Klems A., Takamiya M. et al. (2017) Neuronal sFlt1 and Vegfaa determine venous sprouting and spinal cord vascularization. Nat. Commun., Jan. 10 (http://www.nature.com/articles/ncomms13991).
Наталья Савельева-Кулик
