Команда ученых из нескольких научных учреждений, в том числе Бэйлорского медицинского колледжа в Хьюстоне (Baylor College of Medicine, Houston), Техас, США, пришла к заключению, что отдельные неврологические синдромы, до настоящего времени считавшиеся идиопатическими, могут быть результатом изменений в гене ATAD3A. Результаты исследования, опубликованные 15 сентября 2016 г. в «American Journal of Human Genetics», по мнению авторов, выделяя единый этиологический фактор, открывают потенциальные возможности для новых путей в диагностике и лечении.
Доктор Тамар Харель (Tamar Harel), ведущий автор научно-исследовательского проекта, отмечает, что для достижения поставленной цели определена группа из пяти не связанных между собой испытуемых лиц, которых объединяло наличие сходной неврологической симптоматики неизвестной этиологии — общая задержка развития, сниженный мышечный тонус, зрительные и кардиоваскулярные нарушения. После выделения последовательностей генов отдельных пациентов, сравнения и исключения, ученые пришли к выводу о том, что у обследованных лиц имелся общий новый вариант в последовательности гена ATAD3A, чего не наблюдалось у их родителей. Такой результат подтверждал предположение о возникшей новой мутации.
Кроме того, ученым удалось выявить, что некоторые пациенты имели мутации в одной копии гена, и этого было достаточно для развития заболевания, тогда как у других наблюдались параллельные мутации в обеих копиях этого гена, что вызывало манифестацию клинической симптоматики. В серии последующих исследований изучение человеческого генома было дополнено экстраполяцией предварительных результатов на геном Drosophila melanogaster, поскольку дрозофилы могут служить экспериментальной моделью для определения эффектов вариативной экспрессии генов, позволяя, таким образом, оценивать функциональную активность генов в тканях организма человека. Так, сравнив экспрессию нормального дикого типа белка в моторных нейронах и мышечных волокнах и вариантного протеина изучаемого гена в тех же тканях дрозофил, ученые установили, что экспрессия генетически измененного протеина приводит к прогрессирующему уменьшению числа митохондрий и их деградации.
Известно, что митохондрии выполняют функцию энергообеспечения клеток и, кроме того, играют важную роль в метаболизме протеинов и липидов. На клеточном уровне функционируют механизмы, обеспечивающие поддержание нормальной активности митохондрий. К одним из них относят процесс митофагии — явление слияния и деления митохондриальных структур, обеспечивающее регенерацию поврежденных митохондрий путем расщепления и последующего повторного использования их компонентов. Этот процесс является критически значимым не только при неврологических заболеваниях, но и при многих патологиях обмена веществ, а также онкологических процессах в организме.
В последующих сериях научно-исследовательского проекта ученые, оценивая состояние фибробластов пациентов группы наблюдения и сравнивая функциональную активность митохондрий в пораженных фибробластах и в контрольной группе нормальных клеток, также наблюдали внутрилизосомальное расположение митохондрий в пораженных клетках, что отражало процесс митофагии. При этом активность процесса митофагии в фибробластах пациентов с вариативным геном ATAD3A была достоверно выше, чем в фибробластах контроля.
Подводя промежуточные итоги, авторы пришли к заключению, что анализ результатов исследования межвидовых геномных вариаций позволяет предположить, по меньшей мере, частичную обусловленность наблюдаемых неврологических синдромов низкофункциональной вариацией в проявлении гена ATAD3A.
- Baylor College of Medicine (2016) Distinct neurological syndromes can be the result of variations in gene ATAD3A. ScienceDaily, Oct. 22 (https://www.sciencedaily.com/releases/2016/10/161022161942.htm).
- Harel T., Yoon W.H., Garone C. et al. (2016) Recurrent de novo and biallelic variation of ATAD3A, encoding a mitochondrial membrane protein, results in distinct neurological syndromes. Am. J. Hum. Genet., 99(4): 831–845.
Наталья Савельева-Кулик
