Таупатии — группа нейродегенеративных заболеваний, включающих такую патологию, как болезнь Альцгеймера, характеризующуюся агрегацией и накоплением тау-белка внутри клеток головного мозга. В ходе нового исследования, результаты которого опубликованы в журнале «Nature Medicine», американские ученые доказали, что критическую роль в развитии когнитивных нарушений при данных заболеваниях играет активность фермента капсазы-2, способного разрушать эти белки. Они отметил, что фрагмент тау-белка, идентифицированный в данной работе, был резистентным к агрегации, однако он являлся причиной нарушения процессов памяти, возникающих задолго до гибели клеток головного мозга.
Для данной работы специалисты оценивали состояние лабораторных мышей, генетически измененных таким образом, что у них проявлялись симптомы, характерные для таупатий. В организме данных грызунов синтезировалась мутантная форма тау-белка, наличие фрагментов которого коррелировало с развитием нарушений памяти. Фрагмент образовывался при диссоциации протеина под воздействием капсазы-2, и его повышенный уровень в ходе предыдущих исследований выявлен в головном мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера. Ученые отметили, что тогда как стандартным диагностическим критерием таупатий является появление нейрофибриллярных клубков из аномального тау-протеина, в последнее время возникают сомнения в том, что именно данные образования являются причиной угасания когнитивных способностей у пациентов.
В прошлом многие работы были сосредоточены на изучении накопления клубков и поиске их взаимосвязи с нарушением памяти, однако фрагмент тау-белка, который анализировали ученые в ходе данной работы, не участвовал в формировании клубков и свободно перемещался внутри клетки. Это подтолкнуло исследователей к поиску других механизмов, которые могут повлиять на функционирование синапсов. Во второй части работы они использовали флуоресцентную маркировку, чтобы отслеживать и сравнивать поведение нормальных и мутантных форм тау-протеинов в культуре клеток мозга, отобранных из гиппокампа крысы, области, связанной с обучением и памятью. Оказалось, что в отличие от нормальных форм тау-белка, его мутантные аналоги и их фрагменты, образовавшиеся под влиянием капсазы-2, в большом количестве определяются в области дендритных шипиков, которые способны формировать синаптические соединения. Большое количество тау-протеина и его фрагмента нарушало функционирование синапсов, изменяя их способность к обработке сигналов, но не влияло на жизнеспособность нейронов.
Ученые определили, что ингибирование капсазы-2 у лабораторных животных замедляло развитие расстройств памяти и нарушение процессов обучения, что может свидетельствовать о том, что некоторый дефицит когнитивных функций, возникающий при данных патологиях, является обратимым. Авторы исследования полагают, что полученные результаты свидетельствуют о том, что в ходе новых работ следует рассматривать капсазу-2 в качестве терапевтической мишени при лечении деменции.
- NIH/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (2016) Untangling a cause of memory loss in neurodegenerative diseases. ScienceDaily, Oct. 13 (http://www.sciencedaily.com/releases/2016/10/161013150356.htm).
- Zhao X., Kotilinek L.A., Smith B. et al. (2016) Caspase-2 cleavage of tau reversibly impairs memory. Nature Medicine, Oct. 10 [Epub. ahead of print].
Юлия Котикович
