Пролонговані та кишковорозчинні форми ацетилсаліцилової кислоти: фармакокінетичні, фармакодинамічні та клінічні аспекти антиагрегантної ефективності (огляд літератури)

Вступ

Антитромбоцитарна терапія є одним із фундаментальних напрямів сучасної кардіології та внутрішньої медицини, оскільки тромбоутворення відіграє провідну роль у патогенезі гострих і хронічних серцево-судинних ускладнень [1, 2]. Первинна та вторинна профілактика атеротромботичних подій, включно з інфарктом міокарда, ішемічним інсультом та тромбозом коронарних стентів, неможлива без ефективного контролю тромбоцитарної активації [3–5]. У цьому контексті ацетилсаліцилова кислота (АСК) протягом десятиліть зберігає статус золотого стандарту антиагрегантної терапії завдяки доведеній клінічній ефективності, доступності та добре вивченому профілю безпеки [6].

Фармакологічна дія АСК реалізується шляхом незворотного ацетилювання циклооксигенази (ЦОГ)-1 у тромбоцитах, що призводить до пригнічення синтезу тромбоксану A₂ (TxA₂) — потужного вазоконстрикторного та проагрегантного медіатора [7]. Оскільки тромбоцити не здатні до синтезу нової ЦОГ-1, антиагрегантний ефект АСК зберігається протягом усього життєвого циклу тромбоцита, який у середньому становить 8–10 діб. Саме ця особливість лежить в основі ефективності низьких доз АСК у профілактиці серцево-судинних подій [8, 9].

Разом із тим у клінічній практиці дедалі частіше фіксується явище недостатньої антиагрегантної відповіді на АСК, яке умовно об’єднується термінами «знижена чутливість», «недостатній ефект» або «аспіринова резистентність» [10–11]. Це явище має багатофакторну природу та асоціюється з підвищеним серцево-судинним ризиком. Особливо часто зниження антиагрегантного ефекту АСК відзначається у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, метаболічним синдромом, ожирінням, ішемічною хворобою серця, а також у курців і хворих після кардіохірургічних втручань [5]. У пацієнтів цих категорій характерним є прискорений обіг тромбоцитів, хронічне низькоградієнтне запалення та підвищена активація альтернативних шляхів тромбоксаногенезу.

Клінічно значущим є той факт, що для досягнення вираженого антитромботичного ефекту необхідне пригнічення синтезу TxA₂ щонайменше на 95%. Проте при стандартному режимі прийому низьких доз АСК у частини пацієнтів відбувається відновлення продукції тромбоксану вже протягом 24 год, що збігається з появою в системному кровотоці нових функціонально активних тромбоцитів. Це ставить під сумнів достатність традиційних схем антиагрегантної терапії у хворих з високим ризиком атеротромботичних подій.

У зв’язку з цим значну наукову та клінічну зацікавленість викликала ідея модифікації лікарських форм АСК. Розробка пролонгованих та кишковорозчинних форм спрямована на оптимізацію фармакокінетичного профілю препарату, забезпечення більш тривалого контакту активної речовини з тромбоцитами портального кровотоку, зниження максимальної концентрації (C_max) у плазмі крові та потенційне підвищення прихильності пацієнтів до лікування [12]. Передбачалося, що пролонговане або контрольоване вивільнення АСК дозволить досягти більш рівномірного та стабільного інгібування ЦОГ-1 протягом доби, особливо в умовах підвищеного тромбоцитарного обігу [13].

Водночас накопичені на сьогодні експериментальні та клінічні дані залишають відкритим питання щодо реальних переваг таких форм порівняно з АСК миттєвого вивільнення. Результати фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень є неоднозначними, а клінічна значущість змін профілю вивільнення АСК продовжує активно обговорюватися. Це зумовлює актуальність комплексного аналізу сучасних доказів щодо ефективності пролонгованих і кишковорозчинних форм АСК у контексті антиагрегантної терапії [10–12].

Механізми антиагрегантної дії АСК та роль обігу тромбоцитів

Антиагрегантний ефект АСК є наслідком її унікального механізму дії, що полягає в незворотному ацетилюванні серинового залишку активного центру ЦОГ-1 у тромбоцитах [14]. Це призводить до повного пригнічення синтезу TxA₂ — ключового проагрегантного та вазоконстрикторного ейкозаноїду, який відіграє центральну роль у формуванні артеріального тромбу [15]. На відміну від більшості інших антиагрегантних засобів, ефект АСК не залежить від постійної наявності препарату в кровотоці, а визначається ступенем інактивації ЦОГ-1 у тромбоцитах [16].

Важливою особливістю фармакодинаміки АСК є нездатність тромбоцитів до синтезу нових білків, включно з ЦОГ-1, у зв’язку з відсутністю ядра. Таким чином, антиагрегантний ефект АСК зберігається протягом усього життєвого циклу тромбоцита, який у середньому становить 8–10 діб. Однак тромбоцитарна популяція є динамічною: близько 10% тромбоцитів оновлюється щодоби, що забезпечує постійне надходження в системний кровотік функціонально активних клітин із неінгібованою ЦОГ-1 [17].

Роль обігу тромбоцитів у формуванні антиагрегантної відповіді

У фізіологічних умовах щоденне оновлення тромбоцитів не чинить клінічно значущого впливу на ефективність АСК. Проте за наявності патологічних станів, що супроводжуються прискореним мегакаріоцитопоезом, відбувається суттєве зростання частки «молодих» або ретикульованих тромбоцитів. Такі тромбоцити характеризуються підвищеною функціональною активністю, більшою кількістю ЦОГ-1 та підвищеною чутливістю до агоністів агрегації (рис. 1) [18].

Рисунок 1. Життєвий цикл тромбоцитів та вплив підвищеного обігу тромбоцитів на відновлення продукції TxA₂ [18]

Підвищений обіг тромбоцитів є характерною ознакою пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом 2-го типу, метаболічним синдромом, ожирінням, хронічним запаленням, а також у ранній післяопераційний період після кардіохірургічних втручань. У цих умовах стандартний режим прийому низьких доз АСК (75–100 мг 1 раз на добу) може бути недостатнім для підтримки стабільного пригнічення синтезу TxA₂ протягом 24-годинного інтервалу [5, 19, 20].

Феномен відновлення синтезу ТхA₂

Клінічні та експериментальні дослідження показали, що вже через 24 год після прийому стандартної дози АСК у частини пацієнтів відбувається суттєве відновлення продукції TxA₂, що корелює зі зростанням агрегаційної відповіді тромбоцитів на арахідонову кислоту [13]. Це явище пояснюється надходженням у кров нових тромбоцитів, які не зазнали ацетилювання ЦОГ-1, а також можливим залученням альтернативних шляхів синтезу тромбоксану, нечутливих до дії АСК (рис. 2) [21, 22].

Рисунок 2. Механізм антиагрегантної дії АСК: незворотне інгібування ЦОГ-1 та пригнічення синтезу ТхA₂ [22]

Клінічно відновлення синтезу TxA₂ асоціюється зі зниженням антиагрегантного ефекту АСК та потенційним підвищенням ризику атеротромботичних подій. Саме цей механізм розглядається як одна з ключових причин так званої аспіринової резистентності, хоча на сьогодні більш коректним вважається термін «недостатня фармакодинамічна відповідь на АСК» [12, 23].

Клінічне значення

Для досягнення клінічно значущого антитромботичного ефекту необхідне пригнічення синтезу TxA₂ щонайменше на 95% [24]. Проте у пацієнтів із високим тромбоцитарним обігом навіть повне інгібування ЦОГ-1 під час прийому препарату не гарантує стабільного ефекту протягом доби. Це обґрунтовує пошук альтернативних фармакологічних стратегій, включно з модифікацією лікарських форм АСК, зміною режиму дозування або застосуванням комбінованої антиагрегантної терапії [25].

Фармакокінетичні особливості форм АСК з миттєвим та пролонгованим вивільненням

Фармакокінетичні властивості АСК мають принципове значення для реалізації її антиагрегантного ефекту, оскільки ступінь інактивації тромбоцитарної ЦОГ-1 безпосередньо залежить від концентрації неметаболізованої АСК у портальному та системному кровотоці [26]. Навіть незначні відмінності у профілі абсорбції, швидкості досягнення C_max та тривалості експозиції можуть суттєво впливати на фармакодинамічну відповідь, особливо у пацієнтів із підвищеним обігом тромбоцитів [27].

Абсорбція та біодоступність АСК

Форми АСК з миттєвим вивільненням швидко абсорбуються у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, що зумовлює швидке досягнення C_max препарату в плазмі крові (час досягнення C_max (T_max) зазвичай становить 1–2 год). Це забезпечує інтенсивне й майже повне ацетилювання ЦОГ-1 у циркулюючих тромбоцитах уже в ранній період після прийому препарату [17].

На відміну від цього, пролонговані та кишковорозчинні форми АСК характеризуються уповільненою та менш передбачуваною абсорбцією. Вивільнення активної речовини відбувається поступово або дистальніше в кишечнику, що призводить до зміщення T_max до 2–4 год і зниження C_max АСК у плазмі крові [28]. Такий профіль розглядався як потенційно сприятливий з точки зору гастроінтестинальної безпеки, однак його вплив на антиагрегантну ефективність є неоднозначним (рис. 3) [29].

Рисунок 3. Типові фармакокінетичні криві «концентрація — час» для форм АСК з миттєвим та пролонгованим вивільненням [29]

Максимальна концентрація та швидкість дії

Однією з ключових фармакокінетичних відмінностей між формами АСК є обсяг C_max. Для АСК з миттєвим вивільненням характерні значно вищі пікові концентрації неметаболізованої АСК у плазмі крові, що забезпечує ефективне ацетилювання ЦОГ-1 у більшості тромбоцитів за короткий проміжок часу. Саме цей фактор вважається критичним для досягнення повного інгібування синтезу TxA₂ [30].

Пролонговані форми АСК, навпаки, демонструють істотно нижчі значення C_max. Хоча загальна експозиція препарату (площа під кривою «концентрація — час» — AUC) може бути порівнянною між формами, зниження пікових концентрацій обмежує інтенсивність первинного ацетилювання ЦОГ-1 [11]. Це особливо важливо у пацієнтів з високою часткою новоутворених тромбоцитів, для яких короткочасний, але високий пік концентрації АСК може мати вирішальне значення.

Метаболізм АСК та роль саліцилової кислоти

АСК швидко гідролізується до саліцилової кислоти, яка має протизапальні та анальгезивні властивості, але не забезпечує незворотного інгібування ЦОГ-1 у тромбоцитах. Фармакокінетичні дослідження показали, що хоча концентрація АСК при застосуванні пролонгованих форм може бути вищою та зберігатися довше, це не компенсує нижчі рівні неметаболізованої АСК [31].

Таким чином, з точки зору антиагрегантної дії саме концентрація АСК, а не її метаболітів, є фармакологічно релевантною. Подовження циркуляції АСК не  зумовлює посилення антиагрегантного ефекту, що має принципове значення для клінічної оцінки пролонгованих форм (рис. 4) [32].

Рисунок 4. Метаболізм АСК та фармакологічна роль неметаболізованої АСК

Площа під кривою та тривалість експозиції

Незважаючи на відмінності у C_max та T_max, у багатьох дослідженнях нормалізована за дозою AUC для АСК була подібною між формами АСК з миттєвим вивільненням. Це свідчить про те, що загальна кількість абсорбованої активної речовини може бути зіставною. Проте для анти­агрегантного ефекту вирішальне значення має не сумарна експозиція, а характер її розподілу в часі [33].

Повільне вивільнення АСК не забезпечує достатньо високих концентрацій препарату в критичний період для повного інгібування ЦОГ-1 у тромбоцитах, що циркулюють у момент прийому препарату. Це пояснює, чому пролонговані форми АСК не демонструють переваг щодо стабільності антиагрегантного ефекту протягом 24 год.

Клінічні фармакокінетичні наслідки

З клінічної точки зору, фармакокінетичний профіль АСК з миттєвим вивільненням є більш сприятливим для досягнення повного та швидкого антиагрегантного ефекту [31]. Пролонговані та кишково-розчинні форми, попри потенційні гастропротекторні переваги, не забезпечують оптимального співвідношення між швидкістю абсорбції та інтенсивністю ацетилювання ЦОГ-1 [17]. Це має особливе значення у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком та прискореним обігом тромбоцитів, у яких необхідне максимально ефективне пригнічення синтезу TxA₂ [13].

Порівняльна фармакодинаміка антиагрегантного ефекту АСК

Фармакодинамічні ефекти АСК є прямим наслідком її фармакокінетичних характеристик, проте не зводяться лише до сумарної експозиції препарату. Вирішальним чинником антиагрегантної дії АСК є ступінь і тривалість інгібування тромбоцитарної ЦОГ-1, що визначає рівень пригнічення синтезу TxA₂ та, відповідно, функціональну активність тромбоцитів [17]. Саме тому порівняльна оцінка фармакодинамічних ефектів форм АСК з миттєвим та пролонгованим вивільненням має ключове значення для розуміння їх клінічної доцільності.

Інгібування синтезу тромбоксану як основний фармакодинамічний маркер

Найбільш інформативним та відтворюваним маркером антиагрегантної активності АСК вважається рівень тромбоксану B₂ (TxB₂) у сироватці крові або його метаболітів у сечі. Доведено, що для реалізації клінічно значущого антитромботичного ефекту необхідне пригнічення синтезу TxA₂ не менше ніж на 95% [34]. У фармакодинамічних дослідженнях за участю здорових добровольців максимальне зниження продукції TxB₂ після одноразового прийому АСК відмічено протягом перших 6–8 год незалежно від лікарської форми [11, 17, 22].

Водночас ступінь інгібування TxB₂ суттєво відрізняється залежно від типу вивільнення препарату. Форми АСК з миттєвим вивільненням забезпечують більш виражене та швидке пригнічення синтезу тромбоксану, що корелює з вищими піковими концентраціями неметаболізованої АСК у плазмі крові. Натомість пролонговані форми демонструють менш інтенсивне інгібування TxB₂, навіть за умови зіставної сумарної експозиції препарату [11, 32].

Тривалість антиагрегантного ефекту протягом 24 год

Особливе клінічне значення має збереження антиагрегантного ефекту АСК у міждозовому інтервалі, тобто протягом 24 год після прийому препарату. Саме в цей період у пацієнтів із підвищеним обігом тромбоцитів відбувається поява нових функціонально активних клітин з інтактною ЦОГ-1. Порівняльні фармакодинамічні дослідження показали, що через 24 год після прийому АСК миттєвого вивільнення зберігається значніше пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої арахідоновою кислотою, порівняно з пролонгованими формами [32].

Для пролонгованої форми АСК характерне більш виражене відновлення тромбоксанзалежної агрегації наприкінці дозового інтервалу, що свідчить про недостатню інтенсивність первинного ацетилювання ЦОГ-1 [14]. Це обмежує можливість підтримання стабільного антиагрегантного ефекту протягом доби, особливо у пацієнтів клінічно вразливих груп.

Агрегація тромбоцитів як функціональний показник

Функціональні тести агрегації тромбоцитів, зокрема агрегація, індукована арахідоновою кислотою, доповнюють біохімічну оцінку синтезу TxA₂. У дослідженнях продемонстровано, що форми АСК з миттєвим вивільненням забезпечують більш глибоке та стабільне пригнічення агрегації тромбоцитів як у ранні, так і у пізні часові точки після прийому препарату [10]. Пролонговані форми, незважаючи на подовжену наявність препарату в кровотоці, не демонструють еквівалентного рівня інгібування функціональної активності тромбоцитів.

Це підтверджує концепцію, що для антиагрегантної дії АСК вирішальне значення має не тривалість експозиції, а досягнення достатньо високої концентрації неметаболізованої АСК у критичний часовий проміжок для незворотного інактування ЦОГ-1 [14].

Фармакодинамічні наслідки у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком

У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом, метаболічним синдромом або після кардіохірургічних втручань фармакодинамічна відповідь на АСК є менш передбачуваною. Підвищений обіг тромбоцитів та наявність альтернативних шляхів тромбоксаногенезу призводять до більш швидкого відновлення агрегаційної здатності тромбоцитів. У цій клінічній ситуації пролонговані форми АСК не демонструють фармакодинамічних переваг порівняно з формами миттєвого вивільнення та не усувають проблеми недостатньої відповіді на терапію [12, 28, 35].

Таким чином, АСК залишається базовим компонентом антиагрегантної терапії у первинній та вторинній профілактиці серцево-судинних подій. Водночас накопичені дані свідчать, що ефективність АСК визначається складною взаємодією фармакокінетичних і фармакодинамічних чинників, серед яких ключову роль відіграють концентрація неметаболізованої АСК, характер її вивільнення та інтенсивність обігу тромбоцитів. Незважаючи на теоретичні передумови, пролонговані та кишковорозчинні форми АСК не демонструють переконливих переваг щодо стабільності або сили антиагрегантного ефекту порівняно з формами миттєвого вивільнення. Проблема так званої аспіринової резистентності у більшості випадків відображає недостатню фармакодинамічну відповідь на стандартні режими лікування, а не істинну нечутливість до препарату [35], що зумовлює необхідність індивідуалізованого підходу до вибору антиагрегантної стратегії.

Висновки

1. Антиагрегантний ефект АСК реалізується шляхом незворотного інгібування тромбоцитарної ЦОГ-1, що забезпечує пригнічення синтезу ТхA₂ протягом життєвого циклу тромбоцитів.

2. Підвищений обіг тромбоцитів, характерний для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом та метаболічним синдромом, є ключовим чинником зниження тривалості антиагрегантного ефекту АСК.

3. Форми АСК з миттєвим вивільненням забезпечують більш інтенсивне та стабільне інгібування синтезу ТхA₂ порівняно з пролонгованими та кишковорозчинними формами.

4. Пролонговані лікарські форми АСК не усувають проблеми недостатньої антиагрегантної відповіді та не мають доведених фармакодинамічних переваг у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком.

5. Так звана аспіринова резистентність у більшості випадків є проявом недостатньої фармакодинамічної відповіді, що потребує клінічної оцінки та корекції терапевтичної стратегії.

6. Оптимізація антиагрегантної терапії повинна базуватися на індивідуалізованому підході з урахуванням клінічного профілю пацієнта, фармакологічних властивостей препарату та балансу між ефективністю і безпекою лікування.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 24.01.2026
Прийнято до друку/Accepted: 28.01.2026