Досвід застосування контрольованої пролонгованої гіперглікемії у пацієнтів із механічною жовтяницею на фоні холедохолітіазу

Вступ

Жовчнокам’яна хвороба є поширеною патологією, яка щороку впливає на життя мільйонів людей в усьому світі, залишаючись актуальною медичною проблемою. У США близько 15% населення страждають від цієї хвороби, щорічно виконують понад 700 тис. холецистектомій. Серед них 10–15% ускладнюються холедохолітіазом — наявністю каменів у загальній жовчній протоці [1–3].

Механічна жовтяниця (МЖ), спричинена обструкцією загальної жовчної протоки каменями, є поширеним станом, що супроводжується значною захворюваністю. Перекриття відтоку жовчі призводить до накопичення білірубіну в крові, спричиняючи системні наслідки, зокрема, окрім жовтяниці, цей стан часто ускладнюється розвитком холангіту, порушенням функції печінки та системним запаленням. Основні ускладнення зумовлені підвищенням рівня оксидативного стресу, порушенням метаболічних процесів та дисбалансом у регуляції імунних реакцій. Гіпербілірубінемія, що виникає при МЖ, чинить значний токсичний вплив на гепатоцити, спричиняючи клітинне пошкодження та порушення нормального функціонування печінки. Білірубін, виявляючи свою токсичність, може спричиняти розвиток оксидативного стресу і пошкодження клітинних мембран гепатоцитів, порушення функцій лізосом, а також інгібування функцій мітохондрій, що призводить до зниження енергетичного потенціалу клітин. Токсичний ефект білірубіну пов’язаний з його здатністю до формування вільних радикалів, які пошкоджують біологічні молекули, зокрема ліпіди, білки та ДНК. Підвищений рівень білірубіну стимулює запальні реакції в печінці. Токсичність білірубіну може активувати макрофаги та інші клітини імунної системи, що зумовлює розвиток локального запалення в печінці, що може погіршувати перебіг основної хвороби та призводити до розвитку фіброзу печінки, що, своєю чергою, підвищує ризик розвитку хронічної печінкової недостатності. Токсичні ефекти гіпербілірубінемії можуть викликати порушення кровообігу в печінці, а також погіршення функціонування печінкових клітин через порушення клітинного метаболізму. Це, своєю чергою, може призвести до ще більшого порушення енергетичного забезпечення клітин, що ускладнює їх відновлення. Ураження гепатоцитів під впливом гіпербілірубінемії також супроводжується виснаженням запасів глікогену в печінці. Глікоген є основним джерелом енергії для гепатоцитів, і його недостатність у результаті токсичного впливу білірубіну обмежує здатність клітин виконувати основні функції, зокрема виведення токсичних сполук і підтримку нормальних біохімічних процесів у печінці [4–8].

Враховуючи це, терапевтична гіперглікемія може бути ефективним підходом для відновлення енергетичного забезпечення гепатоцитів. Підвищений рівень глюкози в крові сприяє поповненню запасів глікогену в печінці, що дозволяє гепатоцитам відновити свої функції і покращити загальний метаболізм. Така терапія допомагає підтримати нормальну роботу печінки під час періоду обструкції жовч­них шляхів, сприяючи відновленню її детоксикаційних і метаболічних функцій.

Таким чином, лікувальна гіперглікемія може виступати важливою складовою частиною лікування МЖ, полегшуючи процес відновлення печінки та покращуючи загальний стан пацієнтів.

Мета: дослідити вплив контрольованої пролонгованої гіперглікемії (КПГ) на відновлення печінкових функцій та покращення загального стану у пацієнтів із МЖ на фоні холедохолітіазу.

Об’єкт і методи дослідження

У період 2019–2024 рр. у хірургічному відділенні № 2 КНП «Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги» проводили проспективне рандомізоване когортне дослідження, оцінюючи вплив КПГ на відновлення печінкових функцій та покращення загального стану у пацієнтів із МЖ на фоні холедохолітіазу. У дослідженні взяли участь 47 пацієнтів віком 18–90 років (середній вік 58,2 року; чоловіки — 43,37%, жінки — 56,63%). Об’єктом дослідження були дорослі пацієнти із підтвердженою МЖ, спричиненою конкрементами холедоху, яким попередньо проведена черезшкірна черезпечінкова холангіостомія, а рівень загального білірубіну на початок дослідження становив >200 мкмоль/л. Критеріями виключення з дослідження були наявність у пацієнтів цукрового діабету, прогресуючих захворювань печінки (наприклад цирозу печінки), серйозних супутніх захворювань (наприклад ниркової недостатності, серцевої дисфункції), активних інфекцій або алергії на розчини, що містять глюкозу, в анамнезі.

Учасники дослідження випадковим чином розподілені в одну з двох груп:

• 1-ша — група терапевтичної гіперглікемії (n=24): отримували КПГ;
• 2-га — контрольна група (n=23): отримували стандартну підтримувальну терапію без гіперглікемічної підтримки.

Пацієнтам 1-ї групи починали безперервну інфузію 10% розчину глюкози через периферичний або центральний венозний катетер. Початкова швидкість інфузії встановлена на рівні 4–6 мл/кг/год залежно від вихідного метаболічного статусу пацієнта та відповіді на рівень глюкози. Швидкість коригували щогодини на основі вимірювань рівня глюкози в капілярній крові для підтримки цільових рівнів 10–12 ммоль/л.

Додатково пацієнти цієї групи приймали пероральні розчини глюкози (приготовані у вигляді 5% глюкозного напою, 200 мл кожні 4 год), якщо вони були клінічно стабільними та здатними переносити пероральний прийом. Ця додаткова добавка глюкози призначена для підтримки гіперглікемії в поєднанні зі зниженням потреби в надмірній внутрішньовенній інфузії.

Рівень глюкози в крові контролювали щогодини в зразках капілярної крові, отриманих з пальця та аналізованих за допомогою глюкометра («Longevita», Австрія). Додатково кожні 12 год забирали зразки венозної крові для отримання лабораторного підтвердження рівня глюкози та забезпечення точності капілярних вимірювань.

Пацієнти контрольної групи отримували стандартну підтримувальну терапію, включаючи внутрішньовенну гідратацію ізотонічним фізіологічним розчином або лактатом Рінгера, харчову підтримку відповідно до переносимості та симптоматичну терапію (наприклад жарознижувальні, протиблювотні засоби або анальгетики за потреби) [9, 10]. Жодних розчинів глюкози чи втручань, спрямованих на досягнення гіперглікемії, не застосовували.

Оцінку ступеня відновлення печінкових функцій та покращення загального стану у пацієнтів із МЖ на фоні холедохолітіазу проводили за допомогою вимірювання показників білірубіну у крові (загального і прямого), аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ) та С-реактивного білка (СРБ) кожні 24 год з 1-го по 7-й день після початку лікування, а також на 14-й і 21-й день.

Пацієнти обох груп перебували під ретельним наглядом на випадок виникнення можливих ускладнень. У групі гіперглікемії задокументовані незначні побічні ефекти, пов’язані з введенням глюкози, такі як гіпокаліємія, гіпернатріємія, що кориговані за допомогою внутрішньовенної інфузії. Рівень електролітів перевіряли кожні 12 год, а споживання та виведення рідини ретельно записували.

У дослідженні використовували дескриптивну статистику, дані наведено як середнє арифметичне значення± стандартна похибка середньої арифметичної величини (М±m). Порівняння середніх значень двох змінних виконували за допомогою U-критерію Манна — Уїтні, кореляційний зв’язок — за допомогою розрахунку коефіцієнта Пірсона. Обчислення проводили із застосуванням програми «MedStat».

Усі процедури за участю людей проведені відповідно до Гельсінської декларації. Від усіх учасників отримана інформована згода з чітко наданими поясненнями щодо природи, мети, потенційних ризиків і переваг дослідження. Конфіденційність даних та ідентичності учасників суворо зберігали протягом усього дослідження.

Результати та їх обговорення

У групі терапевтичної гіперглікемії відзначали значно швидше покращення біохімічних і клінічних показників порівняно з контрольною групою. Протягом 21-денного періоду дослідження виявлено зниження рівня білірубіну в сироватці крові, активності ферментів печінки та маркерів системного запалення, причому найбільш помітні відмінності зафіксовано протягом 1-го тижня втручання. Динаміка змін біохімічних показників у групі терапевтичної гіперглікемії та контрольній групі відображена в табл. 1 та 2.

Таблиця 1. Біохімічні показники у групі терапевтичної гіперглікемії (середнє арифметичне ± стандартна похибка)

Таблиця 2. Біохімічні показники у контрольній групі (середнє арифметичне±стандартна похибка)

У групі терапевтичної гіперглікемії рівень загального білірубіну в сироватці крові знизився з 213,8±36,0 мкмоль/л на 1-й день до 162,5±30,8 мкмоль/л на 3-й день, що становить 24%. У контрольній групі відмічено повільніше зниження — з 210,3±34,2 мкмоль/л на 1-й день до 188,1±30,8 мкмоль/л на 3-й день, тобто на 10,5% (p<0,05). На 7-й день у пацієнтів у групі гіперглікемії рівень білірубіну знизився до 85,5±17,1 мкмоль/л, тоді як у контрольній групі він становив 120,0±23,2 мкмоль/л (p<0,001). На 21-й день 1-ша група досягла загального показника білірубіну на рівні 56,1±12,0 мкмоль/л порівняно з 87,5±18,5 мкмоль/л у контрольній групі (p<0,001).

Рівні прямого білірубіну відображали ці тенденції зі швидшою нормалізацією в групі гіперглікемії, що вказувало на більш швидке відновлення детоксикаційної здатності гепатоцитів.

Нормалізація рівнів печінкових ферментів помітно прискорилася в групі терапевтичної гіперглікемії. Рівень АлАТ знизився з 195±25 Од./л на 1-й день до 75±8 Од./л на 7-й день у групі гіперглікемії, тоді як контрольна група за цей час досягла рівня 100±10 Од./л (p<0,05). Подібним чином рівні АсАТ знизилися з 185±20 до 65±6 Од./л на 7-й день у 1-й групі, тоді як контрольна група демонструвала рівні 85±8 Од./л на 7-й день (p<0,05).

Рівень ЛФ, маркер обструкції жовчовідвідних шляхів, значно знизився з 320±35 до 140±10 Од./л на 14-й день у групі гіперглікемії, тоді як контрольна група продемонструвала підвищені рівні 180±15 Од./л у цей момент часу, нормалізуючись лише на 21-й день (p<0,05).

Рівень СРБ знижувався ефективніше в 1-й групі. Починаючи з 85±10 мг/л на 1-й день, він знизився до 50±8 мг/л на 3-й день і досягнув 15±4 мг/л на 7-й день. Для порівняння контрольна група продемонструвала повільніше зниження рівня СРБ — 75±8 мг/л на 3-й день (p<0,05) і 40±5 мг/л на 7-й день (p<0,001). Обидві групи наблизилися до майже нормального рівня СРБ на 14-й день, але в 1-й групі відмічали стабільно нижчі рівні протягом усього періоду дослідження.

КПГ переносилася учасниками дослідження добре, без серйозних ускладнень, безпосередньо пов’язаних із підвищенням рівня глюкози. Незначні побічні ефекти, такі як транзиторний електролітний дисбаланс (наприклад гіпокаліємія у 10% випадків та тимчасові відхилення рівня глюкози вище 13 ммоль/л у невеликої кількості пацієнтів), були швидко купірувані без припинення лікування.

Результати дослідження свідчать, що КПГ може стати ефективним додатковим лікуванням у терапії МЖ на фоні холедохолітіазу. Модифікація протоколів консервативної терапії за рахунок включення КПГ у поєднанні з ургентною холедохоскопією має значний потенціал для покращення загальних результатів лікування пацієнтів із холедохолітіазом [11]. Механізм, що лежить в основі позитивного результату, ймовірно, пов’язаний з тим, що гіперглікемія зумовлює зниження вивільнення прозапальних цитокінів і зменшує вираженість оксидативного стресу — обидва ці фактори є ключовими в патофізіології ураження печінки при обструкції жовчних шляхів. Крім того, гіперглікемія може посилити клітинний енергетичний метаболізм, полегшуючи процеси відновлення в гепатоцитах і епітеліальних клітинах жовчних проток [12]. Гіпотетичні ризики, пов’язані з гіперглікемією, включають потенційне загострення інфекцій або електролітні порушення і потребують ретельного розгляду. Легкі побічні ефекти, які відмічали в дослідженні, підкреслюють необхідність суворих протоколів моніторингу для забезпечення безпеки пацієнтів. Потрібні подальші дослідження, щоб з’ясувати точні механізми, за допомогою яких гіперглікемія чинить вплив, і визначити оптимальні цільові рівні глюкози та тривалість такої терапії.

Висновок

КПГ є багатообіцяючою стратегією для покращення клінічних і біохімічних результатів у пацієнтів із МЖ на фоні холедохолітіазу. Цей метод продемонстрував видимі переваги у зниженні рівня білірубіну, нормалізації активності ферментів печінки та пом’якшенні системного запалення при збереженні профілю безпеки. Однак результати дослідження є попередніми і мають бути підтверджені за рахунок проведення більших мультицентрових досліджень. Створення стандартизованих протоколів та інструкцій з безпеки матиме велике значення для більш широкого впровадження цього інноваційного підходу в клінічну практику.

Список використаної літератури

Надійшла до редакції/Received: 26.02.2025
Прийнято до друку/Accepted: 28.02.2025