Острые респираторные вирусные заболевания и бронхообструктивный синдром

Введение

Острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) занимают ведущее место в структуре инфекционной патологии человека. Воздушный путь передачи возбудителя, высокая восприимчивость населения практически ко всем вирусам-возбудителям острых респираторных заболеваний обусловливает их основную эпидемиологическую особенность — быстроту и широту их распространения. Они практически неограничены и существенно возрастают в периоды сезонного иммунодефицита, возникающего в зимний и зимне-весенний периоды. Данные возбудители ответственны за существенный уровень заболеваемости и смертности во всем мире. И, как подчеркивается экспертами ВОЗ, в последние годы сохраняется тенденция к неуклонному росту заболеваемости этой группой инфекций (Gaynor A.M. et al., 2007; МОЗ України, 2009; Печінка А.М., Дземан М.І., 2010).

Бронхообструктивный синдром: дефиниция, патогенез

Нередко ОРВЗ протекают с бронхообструктивным синдромом (БОС) — патологическим состоянием, связанным с нарушением бронхиальной проходимости и последующим повышением сопротивления потока воздуха при вентиляции (Юдина Л.В., 2007; Зайков С.В., 2009).

Клинические проявления БОС складываются из удлинения выдоха, появления экспираторного шума (свистящее, шумное дыхание), приступов удушья, участия вспомогательных мышц в акте дыхания; часто развивается малопродуктивный кашель. В англоязычной литературе этот клинический симптомокомплекс получил название «wheezing» — «синдром свистящего дыхания», поскольку свистящие звуки (дистантные или выслушиваемые при аускультации) являются основным клиническим проявлением БОС (Зайцева О.В., 2010). Генез свистящего дыхания связывают как с турбулентным движением воздуха против препятствия в дыхательных путях (трахеи, бронхах), так и с быстрыми осцилляциями просвета долевых и сегментарных бронхов. При этом происходят повышение внутригрудного давления, колебания скорости потока воздуха при выдохе, сдавление бронхов и их вибрация, а конечным результатом является возникновение свистящих хрипов (Сорока Ю.А., 2006).

Респираторная вирусная инфекция начинается с проникновения вируса в клетки эпителия дыхательных путей, затем вирусы реплицируются и инфицированные клетки начинают секретировать цитокины, хемокины и медиаторы, такие как фактор некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted), фактор, стимулирующий образование колоний гранулоцитов (granulocyte macrophage colony-stimulating factor/GM-CSF), макрофагальный воспалительный протеин-1α (macrophage inflammatory protein-1α/MIP-1α), интерферон (ИФН)-индуцируемый протеин 10 kDa (IP-10), эотаксин. Как результат в дыхательные пути привлекаются клетки воспаления — нейтрофильные, эозинофильные гранулоциты, лимфоциты (Singh A.M. et al., 2007; Dougherty R.H., Fahy J.V., 2009; Newcomb D.C., Peebles R.S., 2009), играющие важную роль в управлении инфекционным процесом, однако неадекватная экспрессия воспалительных медиаторов может быть связана с гиперреактивностью. ОРВЗ часто сопровождаются нейтрофилией в отделяемом из верхних и нижних дыхательных путей и, вероятно, что продукты активации нейтрофильных гранулоцитов вовлечены в обструкцию дыхательных путей и симптомы со стороны нижних дыхательных путей (Mohapatra S.S., Boyapalle S., 2008). Следствием вирусной инфекции является отек и утолщение слизистой оболочки бронхов, дистрофия и слущивание бронхиального эпителия; в мельчайших бронхах и бронхиолах, напротив, отмечается гиперплазия эпителия. Инфекционный воспалительный процесс в бронхах, особенно при аденовирусной инфекции, сопровождается выраженным экссудативным компонентом со слизистыми наложениями на эпителий, его разрыхлением и отторжением. Бронхиальный секрет при этом бывает густым и вязким, что приводит к угнетению мукоцилиарной активности, застою бронхиального содержимого (Сорока Ю.А., 2006).

Усугубляет клиническую картину обструктивного синдрома спазм гладких мышц бронхов, который может быть связан с нарушением равновесия вегетативной нервной системы, дисбалансом между возбуждающими и тормозящими путями адренергической (снижение β- и возрастание α-адренергической активности) и холинергической иннервации (Овсянникова Е.М., 2005). Активация холинергических нервных окончаний ведет к увеличению продукции ацетилхолина и повышению концентрации гуанилатциклазы, которая, в свою очередь, способствует поступлению ионов кальция внутрь клеток гладких мышц, тем самым стимулируя бронхоконстрикцию. Дети раннего возраста в силу слабого развития гладкой мускулатуры бронхов клинически типичного бронхоспазма не дают. Особенностью течения заболеваний с БОС у детей первых лет жизни является склонность к развитию обструкции и продукция очень вязкого бронхиального секрета. У детей старшего возраста одной из основных причин БОС является бронхоспазм (Сорока Ю.А., 2006).

Показано также, что под действием вирусов может снижаться активность нейтральной пептидазы, это приводит к усилению бронхоконстриктивного действия нейропептидов (субстанция Р, тахикинин, кальциеподобный пептид и др.), образующихся в эндокринноактивных клетках дыхательных путей (Овсянникова Е.М., 2005). Некоторые медиаторы (например эндотелин-1) оказывают прямое воздействие, вызывая бронхо- и вазоконстрикцию, что приводит к обструкции воздухоносных путей и нарушению газообмена (Mallia P., Johnston S.L., 2006).

При сохраненном балансе про- и противовоспалительных агентов по мере уничтожения возбудителей происходит обратное развитие воспаления с восстановлением структуры и функции бронхов и легких, однако нередко этот баланс нарушается и повреждающее действие медиаторов может оказаться преобладающим (Середа Е.В. и соавт., 2010).

БОС при ОРВЗ особенно ярко проявляется у детей. Бронхиальная обструкция на фоне респираторных заболеваний у детей, как правило, протекает в виде острого обструктивного бронхита. БОС преимущественно развивается остро, но может носить персистирующий характер (Юдина Л.В., 2007). По результатам исследований, проведенных на кафедре педиатрии № 1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, у 29,2% детской популяции отмечаются рецидивы свистящего затрудненного дыхания с удлиненным выдохом (wheezing) (Охотнікова О.М., 2010).

Частота БОС, развившегося на фоне инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей, по данным разных авторов составляет 5–40%. У детей с отягощенным семейным анамнезом по аллергии БОС, как правило, развивается чаще — в 30– 50% случаев; такая же тенденция имеется у детей, часто болеющих респираторными инфекциями (более 6 раз в год) (Зайцева О.В., 2010). P.W. Heymann и соавторы (2004) показали, что вирусные инфекции были основным фактором риска БОС среди детей в возрасте младше 3 лет, у детей старше 3 лет отмечалась сильная ассоциация БОС с атопией.

Факторами риска развития бронхиальной обструкции у детей являются (Сорока Ю.А., 2006; Волков И.К., 2010):

• Широкое распространение респираторных вирусных инфекций среди детей.
• Возрастные особенности дыхательных путей и грудной клетки.
• Особенности местного иммунитета.
• Пассивное курение (табачный дым способствует деструкции эпителия бронхов, снижает фагоцитарную активность альвеолярных макрофагов, нарушает мукоцилиарный клиренс).
• Неблагоприятное состояние окружающей внешней среды (пыль, загазованность, неудовлетворительные социально-бытовые условия и т.п.).
• Большинство исследователей признают влияние факторов преморбидного фона на развитие БОС — это токсикозы беременных, осложненные роды, гипоксия в родах, недоношенность, отягощенный аллергологический анамнез, гиперреактивность бронхов, рахит, дистрофия, гиперплазия тимуса, перинатальная энцефалопатия, раннее искусственное вскармливание, перенесенные респираторные заболевания в возрасте до 1 года, наследственная и врожденная патология бронхолегочной системы.

В исследовании R.F. Lemanske и соавторов (2005) установлено, что у детей группы высокого генетического риска развития аллергических респираторных заболеваний в возрасте 3 лет чаще развивается БОС при наличии в грудном возрасте следующих факторов риска: пассивное курение (отношение шансов (ОШ) 2,1), старшие сиблинги (ОШ 2,5), аллергическая сенсибилизация к пищевым продуктам в возрасте 1 года (ОШ 2,0), любое респираторное заболевание без БОС умеренной тяжести и тяжелое (ОШ 3,6), по меньшей мере один эпизод БОС, связанный с инфекцией респираторно- синцитиальным (РС)- вирусом (ОШ 3,0), риновирусом (ОШ 10,0) или другими патогенами (ОШ 3,9) в грудном возрасте.

Индуцированная вирусами продукция ИФН модифицирует риск БОС при вирусной инфекции (Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010). Нарушение продукции ИФН-β и клеточного апоптоза ведет к усиленной репликации вируса и в конечном счете к цитотоксической смерти клетки с высвобождением медиаторов воспаления и большему количеству интактных вирусных частиц (Mallia P., Johnston S.L., 2006).

ИФН-γ имеет действие, подобное ИФН-α и -β, включающее повышение регуляции класса I MHC (major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости), ингибирование вирусной репликации и индукцию различных ИФН-чувствительных генов (Dougherty R.H., Fahy J.V., 2009). Установлено, что снижение митогенстимулированной секреции ИФН-γ клетками крови пуповины связано с увеличением количества перенесенных в дальнейшем вирусных инфекций умеренной тяжести и тяжелых, а также с повышенным риском аллергии (Oh J.W., 2006).

Предшествующая бронхообструкция также повышает риск вирусной инфекции нижних дыхательных путей (Gern J.E., 2009). K.H. Carlsen и соавторы (1987) показали, что у 60% детей грудного возраста, госпитализированных с бронхиолитом, чаще отмечались респираторные инфекции и эпизоды бронхолегочной обструкции в течение 2 лет наблюдения по сравнению с контролем. Результаты исследования M. Murray и соавторов (1992) подтвердили, что дети, госпитализированные в грудном возрасте с бронхиолитом, в 2,8 раз чаще имели респираторные симптомы, включая БОС, в возрасте 5,5 года.

БОС как инфекционного, так и аллергического воспалительного происхождения всегда протекает тяжелее у лиц с гиперреактивностью бронхов и проявлениями атопии (Сорока Ю.А., 2006). Предшествующее аллергическое воспаление может вести к снижению ИФН-ответа, что способствует более успешной инфекции и, возможно, более выраженным симптомам (Newcomb D.C., Peebles R.S., 2009).

ОРВЗ с бронхообструктивным синдромом

БОС в виде свистящих хрипов на фоне ОРВЗ отмечается у до 50% детей в возрасте до 6 лет (Охотнікова О.М., 2010). В грудном возрасте наиболее распространенными причинами бронхиолита являются РС-вирус, риновирус и смешанная вирусная инфекция. Также причиной могут быть вирусы парагриппа, гриппа, мета­пневмовирус, энтеровирус, коронавирусы, бокавирус, полиомавирусы (WU, KIP), аденовирус. Клинические проявления инфекции этими вирусами достаточно схожи (Gern J.E., 2009). РС-вирус является причиной приблизительно 70% случаев госпитализаций детей в возрасте до 1 года с бронхиолитом. У детей старшего возраста доминируют пикорнавирусы (65% у детей в возрасте 1–2 года и 82% — у детей ≥3 лет) (Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010). В проведенном D. Jackson и соавторами (2008) исследовании у детей в возрасте до 3 лет с БОС в 90% случаев выявлены вирусы (чаще всего риновирус — 48%, РС-вирусы — 21%, вирусы парагриппа — 12%, метапневмовирус — 7%, коронавирусы — 5%, аденовирусы — 4%, вирусы гриппа — 4% и энтеровирусы — 2%). В другом исследовании (Chung J.Y. et al., 2007) у детей в возрасте 1 года — 5 лет с острым БОС вирусы определены в 61,5% случаев, причем в 16,0% наблюдалась смешанная вирусная инфекция. В 33,3% случаев определен риновирус, в 13,8% — РС-вирус, в 13,85 — бокавирус, в 7,8% — метапневмовирус и в 1,3% — коронавирус NL63. Несколько иные результаты получены московскими исследователями: в этиологии БОС у детей первого года жизни на первый план выступает сочетание РС-вируса и аденовируса (17%), на втором месте — аденовирус (14%) и только на третьем — РС-вирус (6%). У детей в возрасте старше 1 года первое место в этиологии БОС занимает РС-вирус (29%), на втором — аденовирусы (16%), на третьем — сочетание РС-вируса и аденовирусов. Независимо от возраста детей с одинаковой частотой в этиологии БОС отмечается грипп (3%) и парагрипп (3%) (Овсянникова Е.М., 2005).

РС-вирус (род Пневмовирусов семейство Парамиксовирусов) впервые изолирован в 1956 г. По оценкам ВОЗ РС-вирус ответственен за 64 млн заболеваний и 160 тыс. смертей ежегодно. РС-вирус обычно циркулирует в умеренном климате с ноября по апрель, с пиком заболеваемости в зимние месяцы. РС-вирус — один из наиболее контагиозных человеческих патогенов. Он быстро проникает и легко распространяется в больницах, домах престарелых и других закрытых учреждениях. При заболевании распространенным симптомом является кашель, ринорея и незначительное повышение температуры тела. Основной мишенью РС-вируса в нижних дыхательных путях является мерцательный эпителий бронхиол и пневмоциты І типа. Установлено, что РС-вирус нарушает работу ресничек мерцательного эпителия дыхательных путей. Патологические находки включают некроз эпителиальных клеток, изредка — пролиферацию эпителия бронхиол. Повреждение тканей чаще островковое, нежели диффузное. Имеют место признаки обструкции дыхательных путей вследствие слущивания эпителиальных клеток, секреции слизи и накопления иммунных клеток (Carroll K.N., Hartert T.V., 2008; Collins P.L., Graham B.S., 2008). Для таких вирусов, как РС, поражающих относительно небольшое количество клеток дыхательных путей, иммунный ответ может быть преимущественным механизмом возникновения симптомов со стороны дыхательных путей и их дисфункции. Индуцированное вирусом повреждение эпителия может также повысить проницаемость слизистой оболочки дыхательных путей, облегчая взаимодействие аллергена с иммунными клетками и активизируя нейрогенное воспаление (Oh J.W., 2006).

Хотя РС-вирус имеет только один серотип, естественный иммунитет к нему незначительный и реинфекция может произойти в течение жизни неоднократно, ежегодная реинфекция часто встречается в первые годы жизни. По достижению 1 года 50–65% детей, а к 2 годам жизни практически все дети имеют свидетельства перенесенной РС-инфекции, причем более половины перенесли 2 раза. Ежегодно у 5–10% взрослого населения отмечаются заболевания, связанные с РС-вирусом, а во время сезона РС-инфекции у до 25–50% работников сферы здравоохранения наблюдаются случаи реинфекции. Реинфекция обычно ассоциируется с менее тяжелым течением, хотя даже среди в остальном здоровых взрослых 84% РС-инфекций протекают симптомно и в 26% случаев — с вовлечением нижних дыхательных путей (Hall C.B. et al., 2001; Collins P.L., Graham B.S., 2008; Mohapatra S.S., Boyapalle S., 2008; Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010).

В 13-летнем проспективном исследовании, проведенном в США, РС-вирус определен у 43% детей с бронхиолитом, у 25% — с пневмонией, у 11% — с бронхитом и у 10% — с крупом. РС-вирус является причиной бронхиолита у 20–30% детей раннего возраста. Пик госпитализации вследствие бронхиолита РС-вирусной этиологии приходится на 2-й месяц жизни (Singh A.M. et al., 2007; Carroll K.N., Hartert T.V., 2008; Collins P.L., Graham B.S., 2008).

К группе повышенного риска тяжелого течения или смерти, связанной с РС-инфекцией, относятся пациенты пожилого возраста, а также пациенты любого возраста с компрометированной сердечно-сосудистой или дыхательной системой, с иммунодефицитом или иммуносупрессией. Фактором риска тяжелой РС-инфекции также является возраст младше 6 мес. На роль генетической предрасположенности к тяжелому течению РС-инфекции указывает ассоциация восприимчивости к вирусу и семейного анамнеза бронхиальной астмы (БА) или тяжелых заболеваний нижних дыхательных путей в грудном возрасте, а также различия в восприимчивости между расовыми, этническими и гендерными группами (Hall C.B. et al., 2001; Singh A.M. et al., 2007; Carroll K.N., Hartert T.V., 2008; Collins P.L., Graham B.S., 2008; Mohapatra S.S., Boyapalle S., 2008; Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010). Генетический полиморфизм, выраженный повышенной экспрессией ИЛ-4, ИЛ-8 и, предположительно, CCR5 (chemokine receptor type 5), ассоциирован с повышенной частотой тяжелых форм РС- инфекции в детском возрасте, означая, что эти факторы могут участвовать в патогенезе заболевания. При РС- инфекции у детей грудного возраста также описан повышенный апоптоз CD4+ и CD8+ лимфоцитов, ведущий к лимфопении, причем бόльший эффект отмечается у детей более раннего возраста и с более тяжелым заболеванием. В большом количестве клинических исследований зафиксирована ассоциация тяжести РС-инфекции у детей с увеличением соотношения Th1/Th2 цитокинов (или их информационной рибонуклеиновой кислоты (иРНК)) в назальных смывах. В некоторых исследованиях установлен стабильно повышенный уровень свободных РС- специфических иммуноглобулина Е и гистамина в секрете дыхательных путей у детей грудного возраста с РС- инфекцией и БОС (Collins P.L., Graham B.S., 2008).

В последние годы развитие новых молекулярных методов диагностики усилило выявление вирусов при острых респираторных заболеваниях и способствовало определению риновирусной инфекции как важной детерминанты острой обструкции дыхательных путей в раннем детстве (Martinez F.D., 2009). Большинство детей имеют признаки перенесенной риновирусной инфекции к концу 2-го года жизни. Отличительной чертой риновируса (семейство Пикорнавирусов) является большое количество серотипов и штаммов — значительно больше 100. Риновирус циркулирует круглый год с пиками заболеваемости осенью и весной и является лидирующей причиной инфекций верхних дыхательных путей. Репликация риновируса происходит при температуре 33–35 °С, поэтому ранее считалось, что риновирус поражает только верхние дыхательные пути. Однако при комнатной температуре и спокойном дыхании в респираторном тракте, включая бронхи 4-го порядка, имеются благоприятные условия для репликации риновируса. В многочисленных исследованиях установлено наличие риновируса у детей и взрослых с симптомами заболеваний нижних дыхательных путей (до 30% случаев), включая детей, госпитализированных по поводу пневмонии. Наличие риновируса подтверждено в бронхоальвеолярной жидкости и клетках бронхиального эпителия при экспериментальной инфекции верхних дыхательных путей. У детей грудного возраста с рецидивирующими респираторными симптомами риновирус определяется в нижних дыхательных путях в 45% случаев и у большинства этих детей также имеется повышенное сопротивление дыхательных путей. Подобно РС-инфекции, риновирус ассоциирован с БОС, однако отмечается гораздо меньшая заболеваемость среди детей в возрасте младше 6 мес (Carroll K.N., Hartert T.V., 2008; Collins P.L., Graham B.S., 2008; Gern J.E., 2009; Newcomb D.C., Peebles R.S., 2009; Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010). В исследовании М. Korppi и соавторов (2004) установлено, что госпитализированные с БОС риновирусной этиологии дети были старше и чаще имели атопический дерматит и эозинофилию. Исследования с применением полимеразной цепной реакции показали, что РС- вирус наиболее широко ассоциирован с БОС в грудном возрасте, тогда как риновирус играет главную роль после 2–3 лет жизни (Carroll K.N., Hartert T.V., 2008). В поперечном исследовании у детей с БОС в возрасте младше 2 лет в 82% случаев выделены респираторные вирусы, при этом в 68% случаев определялся РС-вирус. У детей с БОС в возрасте старше 2 лет респираторные вирусы выделены с такой же (83%) частотой, однако в большинстве случаев выявлен риновирус (71% в сравнении с 35% у детей группы контроля) (Rakes G.P et al., 1999).

При риновирусной инфекции отмечается усиленная продукция большого количества цитокинов, хемокинов и медиаторов, включая ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-16, гранулоцит-колониестимулирующий фактор (granulocyte colony-stimulating factor — G-CSF) и RANTES. Эти цитокины также могут усиливать синтез лейкоцитов, их миграцию в дыхательные пути и, возможно, отвечать за активацию нейтрофильных гранулоцитов, способствуя дальнейшему воспалению. Вероятно, что генерация этих медиаторов в большей степени, чем прямое повреждение дыхательных путей риновирусом, является причиной воспаления дыхательных путей (Singh A.M. et al., 2007). Интересно также, что более высокое соотношение ИФН-γ/ИЛ-5 иРНК в клетках мокроты при риновирусной инфекции ассоциировано с меньшими симптомами и более быстрым очищением организма от вируса (Proud D., Chow C.W., 2006). Кроме того, установлено, что слабый ИФН-γ ответ на риновирусную инфекцию ассоциирован с повышенным распространением вируса, а сниженный пролиферативный ответ мононуклеаров периферической крови на риновирус ассоциирован с увеличением тяжести симптомов (Singh A.M. et al., 2007). Риновирусная инфекция может также опосредованно активировать дегрануляцию эозинофилов. Этот эффект может способствовать усилению риска вирус-индуцированного БОС у детей с аллергической сенсибилизацией (Gern J.E., 2009).

Ранее, несмотря на всесторонние исследования, в приблизительно 30% всех случаев респираторных заболеваний определить возбудитель не удавалось, что означало вероятность существования других патогенов. И действительно, в последнее десятилетие в образцах, взятых из респираторного тракта человека, установлены новые инфекционные агенты — метапневмовирус человека, SARS-­ коронавирус, коронавирус NL63, коронавирус HKU1, бокавирус человека и недавно описанный вирус KI (Gaynor A.M. et al., 2007).

Так, в 2001 г. исследователями из Нидерландов у детей и взрослых с острой респираторной инфекцией выделен новый РНК-содержащий вирус — метапневмовирус человека (human metapneumovirus — hMPV), наряду с РС-вирусом и вирусом парагриппа принадлежащий семейству Парамиксовирусов. Пик его активности часто совпадает или следует за пиком активности РС-вируса (более ¾ случаев отмечаются с декабря по апрель). hMPV выявлен повсеместно и является важным патогеном у людей всех возрастных групп, отвечая за приблизительно 2–12% заболеваний нижних дыхательных путей у детей и меньшее количество — у взрослых. У большинства ранее здоровых взрослых hMPV вызывает преимущественно заболевание средней тяжести, характеризующееся кашлем, охриплостью голоса, затруднением носового дыхания и ринореей. У более половины пациентов отмечается боль в горле, продукция мокроты и системные симптомы. Лихорадка не является обязательным симптомом. Тяжелое течение заболевания отмечается у очень молодых, или у пациентов с хроническими заболеваниями или иммунокомпрометированных. У детей инфекция hMPV вызывает (в нисходящем порядке по частоте возникновения) бронхиолит, круп, пневмонию, бронхит или обострение БА. hMPV-инфекция у детей в возрасте младше 5 лет ассоциирована с БОС и повышением индекса аллергизации у детей грудного возраста (Alto W.A., 2004; Williams J.V. et al. 2004; Fouchier R.A. et al., 2005; Евсеева Е.Л., 2009).

Бокавирус человека (Human bocavirus — HBoV), ДНК-содержащий вирус, впервые описан в сентябре 2005 г. сотрудниками клиники Каролинского университета (Karolinska University Hospital), Стокгольм, Швеция. HBoV — член семейства Парвовирусов. Название рода Bocavirus является результатом комбинации первых букв названий описанных ранее вирусов, принадлежащих к этому роду: бычьего парвовируса (bovine parvovirus) и минутного вируса собак (canine minute virus). HBoV распространен повсеместно. Описана сезонность с пиком заболеваемости зимой и ранней весной в умеренном климате. Трансмиссия HBoV, как полагают, осуществляется преимущественно воздушнокапельным путем, но не исключается и алиментарный путь распространения вируса. HBoV определяется у пациентов с инфекцией верхних дыхательных путей, бронхитом, бронхиолитом, пневмонией и обострениями БА (Schildgen O. et al., 2008; Козулина И.С. и соавт., 2009; Allander T. et al., 2007b).

Бокавирус ассоциирован примерно с 19% эпизодов острого БОС у детей. Наиболее восприимчивы к HBoV дети в возрасте 1–3 лет, у которых отмечается более тяжелое течение этой инфекции. Причем мальчики болеют чаще. Клинически HBoV-инфекция во многом сходна с типичными ОРВЗ (лихорадка, ринорея, кашель, осиплость голоса), нередко характеризуется явлениями диспепсии (гастроинтестинальные симптомы наблюдаются у 25% пациентов). В большинстве случаев развивается БОС. HBoV часто формирует ассоциации с другими респираторными вирусами, при этом чем младше ребенок, тем выше вероятность сочетанной инфекции. У детей с инфекцией нижних дыхательных путей, позитивных по HBoV, определены и другие вирусы в 37–90% случаев (Allander T. et al., 2007b; Longtin J. et al., 2008; Schildgen O. et al., 2008; Козулина И.С. и соавт., 2009; Hustedt J.W., Vazquez M., 2010).

Коронавирусы — семейство РНК- содержащих вирусов. Вирусная частичка имеет шипообразные протеины на мембранной поверхности, образующие форму короны. Коронавирусы человека (Human coronavirus — HCoV) известны с конца 1960-х, однако только недавно открыто 2 новых вируса: в 2004 г. в Нидерландах идентифицирован вирус HCoV-NL63 и в 2005 г. в Гонконге — вирус HCoVHKU1. У большинства пациентов, инфицированных HCoV-229E, HCoVOC43 и HCoV-NL63 и HCoVHKU1, отмечаются симптомы «простуды», более тяжелые клинические симп­томы характерны для новорожденных, недоношенных или рожденных с недостаточной массой тела, с сопутствующими заболеваниями, у пациентов пожилого возраста или иммунокомпрометированных лиц. HCoV-NL63 и HCoVHKU1 определяются у 1–10% пациентов с острой респираторной инфекцией, однако в большинстве случаев сочетанно с другими респираторными вирусами, в основном РС- вирусом и вирусом гриппа. С высокой частотой HCoV-229E, HCoVOC43 и HCoV-NL63 определяются у детей грудного возраста и старше с бронхиолитом, бронхитом и пневмонией (Pyrc К. et al., 2007; Principi N. et al., 2010).

Полиомавирусы — ДНК-вирусы малого размера, способные к персистенции и имеющие онкогенный потенциал. Распространены у птиц и млекопитающих. KI-и WU-вирусы, принадлежащие к новому роду семейства Полиомавирусов, одинаково отмечаются на 4 континентах, выявляются в носоглоточных смывах детей и иммунокомпрометированных взрослых с инфекцией респираторного тракта. В некоторых случаях они также определяются сочетанно с другими вирусами у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями. WU-вирус выделен у 3% пациентов в Австралии и 0,7% — в Северной Америке, однако более чем в ⅔ случаев сочетании с другим инфекционным агентом. Большинство (86%) пациентов составили дети в возрасте ≤3 лет, взрослые имели нарушение иммунитета или наличие тяжелых сопутствующих заболеваний. У пациентов с WU- инфекцией отмечались бронхиолит, круп и пневмония. Распространенность KI- вируса в носоглоточных смывах исследуемой популяции составила 1%, причем почти 90% образцов, позитивных на KI- вирус, были ко-инфицированы другими респираторными вирусами. По мнению некоторых исследователей, доказательств патогенности указанных вирусов на данный момент недостаточно (Allander T. et al., 2007a; Gaynor A.M. et al., 2007).

ОРВЗ и риск развития БА

Десятилетний период наблюдений позволил норвежским ученым прийти к заключению, что у лиц, перенесших в раннем возрасте ОРВЗ, повышен риск возникновения БА к 10-летнему возрасту (Nafstad P. et al., 2005). Это совместимо с результатами когортного исследования U.K. IoW (Isle of Wight): скорригированный риск развития БА в возрасте 10 лет был в 4 раза выше у детей, перенесших в первые 2 года жизни повторные инфекции нижних дыхательных путей (Holgate S.T. et al., 2010). Проведенное в США популяционное исследование с участием более 90 тыс. детей установило корреляцию степени тяжести бронхиолита, перенесенного в грудном возрасте, с риском развития БА в дошкольном возрасте (Carroll K.N. et al., 2009). Известно также, что БА развивается у 30–50% детей, имевших в грудном возрасте рецидивирующий БОС вирусного происхождения (Oh J.W., 2006).

Острая риновирусная и другие инфекции могут индуцировать синтез различных факторов, регулирующих ремоделирование дыхательных путей и развитие альвеол, включая фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), NO, трансформирующий фактор роста-β (transforming growth factor β — TGF-β), амфирегулин, активин A и фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor — FGF). Более того, вирусная инфекция может повышать регуляцию нейротрофинов, потенциально способствующих ремоделированию нервной структуры дыхательных путей и, возможно, неспеци­фической реактивности дыхательных путей (Gern J.E., 2009). Однако влияние РС- вируса или риновируса на развитие БА после перенесенного бронхиолита может быть несомненным только на специфическом генетическом фоне и/или в комбинации с другими факторами окружающей среды (Singh A.M. et al., 2007). Наблюдение участников исследования COAST (Childhood Origins of ASThma) — детей группы высокого генетического риска развития БА (наличие как минимум у 1 родителя респираторной аллергии и/или БА) показало, что перенесенный в первые 3 года жизни БОС РС-вирусной этиологии повышает риск развития БА к 6 годам в 2,6 раза, а БОС риновирусной этиологии — почти в 10 раз (Jackson D. et al., 2008).

Вирусная инфекция действует синергически с аллергической сенсибилизацией и снижением функции легких в грудном возрасте, ведя к развитию БА в дальнейшем (Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010). Атопия является фактором риска развития БА после вирус-индуцированного БОС. Дети, перенесшие БОС в ранние годы жизни и имеющие такие признаки атопии, как аллергическая сенсибилизация, атопический дерматит, эозинофилию или аллергенспецифический иммуноглобулин Е, имеют наибольший риск развития БА (Guilbert T.W., Denlinger L.C., 2010).

Нарушенный ИФН-ответ может увеличить риск более тяжелого течения вирусной инфекции в грудном возрасте и, вероятно, способствовать длительному повреждению структур дыхательных путей. В исследовании, проведенном D.A. Stern и соавторами (2007), продемонстрирован сниженный ИФН-γ-ответ мононуклеаров периферической крови в течение первых лет жизни у детей, у которых в последующем развился персистирующий БОС. Отметим, что сниженный ИФН-γ-ответ в грудном возрасте также отмечается у детей с признаками атопии, что может помочь в объяснении, почему атопия является фактором риска вирус-индуцированного БОС (Gern J.E., 2009).

Бронхолитин^®

Уже более 30 лет отечественным специалистам известен Бронхолитин^® — комбинированный препарат с противокашлевым, бронходилатирующим и бронхоантисептическим действием. Препарат применяется в комплексной терапии заболеваний дыхательной системы, сопровождающихся сухим непродуктивным кашлем (острый и хронический бронхит, трахеобронхит, БА, пневмония, бронхоэктазы), у взрослых и детей в возрасте старше 3 лет. Комплексное действие препарата обусловлено свойствами его основных компонентов: глауцина гидробромида и эфедрина гидрохлорида (Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Глауцин, алкалоид из надземной части растения мачок желтый (Glaucium flavum Crantz) — эффективное противокашлевое ненаркотическое средство центрального действия. Глауцин избирательно угнетает кашлевой центр продолговатого мозга и связанные с ним высшие нервные центры, не вызывая при этом, в отличие от наркотических анальгетиков, угнетения дыхательного центра, привыкания и лекарственной зависимости; также не оказывает тормозящего влияния на моторику кишечника. Начало действия глауцина наступает через 30 мин после применения препарата и сохраняется в течение не менее 8 ч. Глауцин также обладает рядом других примечательных свойств. В эксперименте установлено подавление глауцином ацетилхолин- и гистамининдуцированного сокращения бронхов. Молекулярные механизмы действия глауцина включают в себя угнетение активности растворимой формы фосфодиэстеразы циклических нуклеотидов (PDE4) и влияние на Са²⁺-транспортирующие механизмы, в результате чего снижается реактивность бронхов и подавляется бронхоспазм. Описано слабовыраженное анальгезирующее и противовоспалительное действие глауцина. Глауцина гидробромид, обладая слабыми адреноблокирующими свойствами, может снижать артериальное давление (Бабушкина А.В., 2010; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Эфедрин является алкалоидом, содержащимся в различных видах растения эфедра, в том числе в эфедре хвощевой (Ephedra equisetina). Эфедрин относится к группе симпатомиметиков смешанного действия, возбуждающих α- и β- адренергические рецепторы и вызывающих высвобождение норадреналина из депо. Эфедрин умеренно ингибирует активность моноаминоксидазы. Уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, вызывает сужение артериол и повышает артериальное давление; улучшает предсердно-желудочковую проводимость; усиливает сердечную деятельность. Активирует процессы возбуждения в центральной нервной системе и стимулирует дыхательный центр. Эфедрин надежно устраняет бронхоспазм различного генеза. Бронходилатирующий эффект эфедрина, вызванный активацией β₂– адренергических рецепторов гладкомышечных клеток бронхов, обусловливает облегчение отделения мокроты и снижение обструкции бронхов. При приеме внутрь бронходилатирующий эффект эфедрина реализуется через 30–40 мин, длительность его действия — 4–6 ч. Коронарные сосуды в ответ на действие эфедрина кратковременно суживаются за счет стимуляции α₁– адренергических рецепторов, а затем имеют длительную фазу расширения за счет стимуляции β₂– адренергических структур. Благоприятное влияние на кровоток, улучшение проведения электрических импульсов по проводящей системе сердца при блокадах, умеренное повышение частоты сердечных сокращений ведет к улучшению циркуляции в малом круге кровообращения, увеличению оксигенации крови, снижению гиперкапнии. Повышение возбудимости дыхательного центра наряду с бронхолитическим и противокашлевым эффектом приводит к увеличению глубины и снижению частоты дыхания, выравниванию его ритма. Увеличение времени дыхательной паузы ведет к более полному восстановлению энергетических резервов межреберных и других дыхательных мышц (Бабушкина А.В., 2010; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Масло базилика, входящее в состав Бронхолитина в качестве вспомогательного компонента, придает препарату специ­фический приятный вкус. Его действие сходно с таковым глауцина и заключается в угнетении кашлевого рефлекса, умеренном бронхолитическом и седативном эффектах. Также масло базилика обладает противовоспалительным, антисептическим и секретолитическим действием (Бабушкина А.В., 2010; Компендиум 2010 — лекарственные препараты, 2010).

Терапевтическая эффективность и безопасность препарата Бронхолитин^® доказана в ходе клинических испытаний, проводившихся с участием взрослых пациентов и детей. У больных с доказанной обструкцией бронхов в результате лечения Бронхолитином отмечено существенное уменьшение выраженности одышки, бронхиальной обструкции, кашля, уменьшение количества и изменение характеристики мокроты. У пациентов наблюдалась положительная динамика показателей вентиляционной функции легких. Результаты проведенных клинических исследований показали хорошую переносимость препарата в терапевтических дозах у взрослых пациентов и детей (Бабушкина А.В., 2010).

Несмотря на многолетнее применение, Бронхолитин^® остается по-прежнему актуальным и эффективным лекарственным средством. Назначение Бронхолитина особенно показано при патологических процессах, протекающих с воспалением, повышенной бронхиальной реактивностью и/или бронхоспазмом. При применении 3 раза в сутки Бронхолитин^® надежно подавляет кашель, возникающий в различных рецепторных зонах бронхолегочной системы (Бабушкина А.В., 2010).

Выводы

Острые респираторные заболевания вирусной этиологии отвечают за существенный уровень заболеваемости и смертности во всем мире. Нередко данные заболевания протекают с бронхообструктивным синдромом — патологическим состоянием, связанным с нарушением бронхиальной проходимости и последующим повышением сопротивления потока воздуха при вентиляции. Синдром бронхиальной обструкции на фоне острого респираторного вирусного заболевания достаточно распространен у детей (отмечается у до 50% в возрасте до 6 лет). Этиологическими факторами данного состояния являются такие вирусы, как РС-вирус и риновирус, метапневмовирус, бокавирус, вирусы гриппа, парагриппа, аденовирус, энтеровирусы, коронавирусы, полиомавирусы.

Комбинированный препарат Бронхолитин^®, обладающий противокашлевым, бронходилатирующим и бронхоантисептическим действием, на протяжении нескольких десятилетий эффективно применяется в комплексной терапии заболеваний дыхательной системы, сопровождающихся сухим непродуктивным кашлем, у детей в возрасте старше 3 лет и у взрослых пациентов. Комплексное действие препарата обусловлено свойствами его основных компонентов: глауцина гидробромида и эфедрина гидрохлорида, а также масла базилика, применяемого в качестве вспомогательного компонента. В проведенных клинических исследованиях доказана хорошая терапевтическая эффективность и безопасность препарата. При применении 3 раза в сутки Бронхолитин^® надежно подавляет кашель, возникающий в различных рецепторных зонах бронхолегочной системы.

Литература

• Бабушкина А.В. (2010) Бронхолитин^® — безопасность и эффективность, проверенные временем. Укр. мед. часопис, 1(75): 53–56.
• Волков И.К. (2010) Дифференциальная диагностика бронхообструктивного синдрома у детей. Медицина неотложных состояний, 3(28): (urgent.mif-ua.com/archive/issue-12950/article-12979/).
• Евсеева Е.Л. (2009) Клинико-эпидемиологические особенности, диагностика метапневмовирусной инфекции у детей. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Москва, 23 с.
• Зайков С.В. (2009) Бронхообструктивный синдром: принципы диагностики и терапии. Укр. пульмонол. журн., 1: 45–49.
• Зайцева О.В. (2010) Дифференцированные подходы к терапии бронхообструктивного синдрома у детей. Фарматека, 1: 22–26.
• Компендиум 2010 — лекарственные препараты (2010) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.) МОРИОН, Киев, С. Л-254–Л-255.
• МОЗ України (2009) Наказ від 12.08.2009 р. № 590 «Про затвердження Методичних рекомендацій «Принципи діагностики та лікування хворих на гострі респіраторні вірусні захворювання» (www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20090812_590.html).
• Овсянникова Е.М. (2005) Бронхообструктивный синдром инфекционного генеза у детей. Consilium Medicum. Педиатрия, 7(2): 33–37.
• Охотнікова О.М. (2010) Синдром бронхіальної обструкції у дітей: диференційна діагностика та лікування. Мистецтво лікування, 1(67): 45–56.
• Печінка А.М., Дземан М.І. (2010) Гострі респіраторні захворювання: питання клінічної діагностики та лікування. Укр. мед. часопис, 5(79): 94–103.
• Середа Е.В., Лукина О.Ф., Селимзянова Л.Р. (2010) Механизмы бронхиальной обструкции и терапевтическая тактика при бронхитах у детей. Педиатрия, 89(5): 77–86.
• Сорока Ю.А. (2006) Бронхообструктивный синдром в педиатрической практике. Здоровье ребенка, 2(2): 5–14.
• Юдина Л.В. (2007) Бронхообструктивный синдром: возможности современной терапии. Здоров’я України, 20: 54–55.
• Allander T., Andreasson K., Gupta S. et al. (2007a) Identification of a third human polyomavirus. J. Virol., 81(8): 4130–1436.
• Allander T., Jartti T., Gupta S. et al. (2007b) Human bocavirus and acute wheezing in children. Clin. Infect. Dis., 44(7): 904–910.
• Alto W.A. (2004) Human metapneumovirus: a newly described respiratory tract pathogen. J. Am. Board Fam. Pract., 17(6): 466–469.
• Calhoun W.J., Dick E.C., Schwartz L.B., Busse W.W. (1994) A common cold virus, rhinovirus 16, potentiates airway inflammation after segmental antigen bronchoprovocation in allergic subjects. J. Clin. Invest., 94(6): 2200–2208.
• Carlsen K.H., Larsen S., Bjerve O., Leegaard J. (1987) Acute bronchiolitis: predisposing factors and characterization of infants at risk. Pediatr. Pulmonol., 3(3): 153–160.
• Carroll K.N., Hartert T.V. (2008) The impact of respiratory viral infection on wheezing illnesses and asthma exacerbations. Immunol. Allergy Clin. North Am., 28(3): 539–561.
• Carroll K.N., Wu P., Gebretsadik T. et al. (2009) The severity — dependent relationship of infant bronchiolitis on the and morbidity of early chldhood asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 123(5): 1055–1061.
• Chung J.Y., Han T.H., Kim S.W. et al. (2007) Detection of viruses identified recently in children with acute wheezing. J. Med. Virol., 79(8): 1238–1243.
• Collins P.L., Graham B.S. (2008) Viral and host factors in human respiratory syncytial virus pathogenesis. J. Virol., 82(5): 2040–2055.
• Dougherty R.H., Fahy J.V. (2009) Acute exacerbations of asthma: epidemiology, biology and the exacerbation-prone phenotype. Clin. Exp. Allergy., 39(2): 193–202
• Fouchier R.A., Rimmelzwaan G.F., Kuiken T., Osterhaus A.D. (2005) Newer respiratory virus infections: human metapneumovirus, avian influenza virus, and human coronaviruses. Curr. Opin. Inf. Dis., 18(2): 141–146.
• Gaynor A.M., Nissen M.D., Whiley D.M. et al. (2007) Identification of a novel polyomavirus from patients with acute respiratory tract infections. PLoS Pathog., 3(5): e64.
• Gern J.E. (2009) Rhinovirus and the initiation of asthma. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 9(1): 73–78
• Guilbert T.W., Denlinger L.C. (2010) Role of infection in the development and exacerbation of asthma. Expert Rev. Respir. Med., 4(1): 71–83.
• Hall C.B., Long C.E., Schnabel K.C. (2001) Respiratory syncytial virus infections in previously healthy working adults. Clin. Infect. Dis., 33(6): 792–796.
• Heymann P.W., Carper H.T., Murphy D.D. et al. (2004) Viral infections in relation to age, atopy, and season of admission among children hospitalized for wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 114(2): 239–247.
• Holgate S.T., Arshad H.S., Roberts G.C. et al. (2010) A new look at the pathogenesis of asthma. Clin. Sci. (Lond.), 118(7): 439–450.
• Hyvärinen M.K., Kotaniemi-Syrjänen A., Reijonen T.M. et al. (2005) Teenage asthma after severe early childhood wheezing: an 11-year prospective follow-up. Pediatr. Pulmonol., 40(4): 316–323.
• Jackson D., Gangnon R., Evans M. et al. (2008) Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 178(7): 667–672.
• Korppi M., Kotaniemi-Syrjanen A., Waris M. et al. (2004) Rhinovirus-associated wheezing in infancy: comparison with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatr. Infect. Dis. J., 23(11): 995–999.
• Lemanske R.F. Jr, Jackson D.J., Gangnon R.E. et al. (2005) Rhinovirus illnesses during infancy predict subsequent childhood wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 116(3): 571–577.
• Longtin J., Bastien M., Gilca R. et al. (2008) Human bocavirus infections in hospitalized children and adults. Emerg. Infect. Dis., 14(2): 217–221.
• Mallia P., Johnston S.L. (2006) How viral infections cause exacerbation of airway diseases. Chest, 130: 1203–1210.
• Martinez F.D. (2009) The origins of asthma and chronic obstructive pulmonary disease in early life. Proc. Am. Thorac. Soc., 6: 272–277.
• Mohapatra S.S., Boyapalle S. (2008) Epidemiologic, experimental, and clinical links between respiratory syncytial virus infection and asthma. Clin. Microbiol. Rev., 21(3): 495–504.
• Murray M., Webb M.S., O’Callaghan C. et al. (1992) Respiratory status and allergy after bronchiolitis. Arch. Dis. Child., 67(4): 482–487.
• Nafstad P., Brunekreef Bert, Skrondal A., Nystad Р. (2005) Еarly respiratory infections, asthma, and allergy: 10-Year follow-up of the Oslo Birth Cohort. Pediatrics, 116(2): e255–e262.
• Newcomb D.C., Peebles R.S. (2009) Bugs and asthma. Proc. Am. Thorac. Soc., 6: 266–271.
• Oh J.W. (2006) Respiratory viral infections and early asthma in childhood. Allergol. Int., 55: 369–372.
• Principi N., Bosis S., Esposito S. (2010) Effects of coronavirus infections in children. Emerg. Infect. Dis., 16(2): 183–188.
• Proud D., Chow C.W. (2006) Role of viral infections in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 35: 513–518.
• Pyrc К., Berkhout В., van der Hoek L. (2007) The novel human coronaviruses NL63 and HKU1. J. Virol., 81(7): 3051–3057.
• Rakes G.P., Arruda E., Ingram J.M. et al. (1999) Rhinovirus and respiratory syncytial virus in wheezing children requiring emergency care. IgE and eosinophil analyses. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159(3): 785–790.
• Schildgen О., Müller А., Allander Т. et al. (2008) Human bocavirus: passenger or pathogen in acute respiratory tract infections? Clin. Microbiol. Rev., 21(2): 291–304.
• Singh A.M., Moore P.E., Gern J.E. et al. (2007) Bronchiolitis to asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 175: 108–119.
• Stern D.A., Guerra S., Halonen М. et al. (2007) Low IFN-gamma production in the first year of life as a predictor of wheeze during childhood. J. Allergy Clin. Immunol., 120(4): 835–841.
• Williams J.V., Harris P.A., Tollefson S.J. et al. (2004) Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants and children. N. Engl. J. Med., 350(5): 443–450.