Серцево-судинний ризик у пацієнток з гіпертонічною хворобою на тлі фізіологічної та постхірургічної менопаузи

Вступ

В останні роки інтерес до проблеми гендерних відмінностей у факторах ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) привертає увагу медичної громадськості. Відомо, що жінки репродуктивного віку, на відміну від чоловіків, мають низький ризик серцево-судинних подій (ССП). Однак після настання менопаузи ймовірність розвитку ССЗ, у тому числі ішемічної хвороби серця (ІХС), значно підвищується, дорівнюючи, а іноді й перевищуючи в подальшому таку у чоловіків (Корнацький В.М. (ред.), 2012; Митченко Е.И. и соавт., 2013). Значне підвищення серцево-судинного ризику (ССР) в постменопаузальний період зумовлено комплексним впливом на організм цілого ряду зовнішніх і внутрішніх факторів ризику, частина яких немодифікується (вік, стать, спадковість), тоді як інші можуть коригуватися в ході заходів первинної профілактики ССЗ (Горбась І.М. та співавт., 2010). Сама ж менопауза може розглядатися як фактор ризику, що завдяки прогресуючій гіпоестрогенії впливає на серцево-судинну систему, призводячи до перерозподілу жирової тканини, а також різних метаболічних, гемодинамічних та прозапальних змін і прямого впливу дефіциту естрогенів на стінку судин. І хоча в цілому перелік факторів ризику ССЗ для чоловіків і жінок подібний, їх прогностична значимість у різні періоди життя має гендерні особливості (Вардугина Н.Г., Азаренкова Т.А., 2010; Юренева С.В. и соавт., 2011).

Відомо, що ендогенні естрогени зумовлюють виражений антиатерогенний вплив на ліпідний спектр крові у жінок у пременопаузальний період, перешкоджаючи формуванню атеросклеротичних бляшок. Однак у постменопаузальний період саме гіпо­естрогенія є пусковим фактором цілого ряду метаболічних порушень (дисліпідемії, інсулінорезистентності, віс­церального ожиріння та ін.), що об’єднують терміном «менопаузальний метаболічний синдром». Вік жінки, коли настає період менопаузи, також тісно пов’язаний із подальшим прогнозом розвитку ССЗ (Коваленко В.М., 2005). Є дані, що рання менопауза і хірургічна менопауза підвищують ризик ІХС — в 3 і 7 разів відповідно (Ingelsson E. et al., 2011). Хірургічна менопауза сама по собі є незалежним чинником ризику ССЗ і спричиняє більш швидку маніфестацію інших факторів ризику (Майчук Е.Ю. и соавт., 2010).

Схильність жінок після менопаузи до збільшення маси тіла і підвищення частки жирової тканини в організмі — відомий факт. Абдомінальний тип ожиріння, в свою чергу, визнано незалежним чинником підвищеного ризику розвитку ССЗ, оскільки він асоціюється з інсулінорезистентністю і тісно пов’язаний із прискоренням атерогенезу (Perk J. et al., 2012).

Дисліпідемія — загальновизнаний фактор ризику ССЗ і у жінок, і у чоловіків (Phan B.A., Toth P.P., 2014). Відомо, що атерогенність ліпідного профілю жінок посилюється після настання менопаузи. При цьому знижений рівень холестерину (ХС) ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і гіпертригліцеридемія можуть бути більш суттєвими факторами ризику ССЗ для жінок у постменопаузальний період, ніж для чоловіків (Gordon T. et al., 1978).

Підвищений рівень глюкози у плазмі крові натще, порушення толерантності до глюкози і цукровий діабет (ЦД) 2-го типу — часті фактори ризику ССЗ у жінок у постменопаузальний період. Відомо, що ЦД підвищує у 4–9 разів загальний ССР у жінок у цей період, нівелюючи всі попередні гендерні відмінності за цим критерієм.

Хірургічна, тобто дочасна, менопауза пов’язана з більш високим ризиком судинних змін порівняно з фізіологічною менопаузою. В останні роки відзначають суттєве почастішання захворювань серцево-судинної системи у жінок, які перенесли тотальну оваріоектомію в репродуктивному віці, порівняно зі здоровими жінками аналогічного віку (Wellons M. et al., 2012). Це пояснюється насамперед реакцією тканин, що мають рецептори до жіночих гормонів, на виражену гіпоестрогенію, що раптово розвинулася в умовах відсутності фізіологічної адаптації організму до нових умов (Kallen A.N., Pal L., 2011). Формування хірургічної менопаузи, для якої характерне різке зниження рівня статевих гормонів, які відіграють істотну роль у регуляції судинного тонусу, може сприяти розвитку ССЗ і визначати особливості їх формування (Pines A., 2001; Mosca L. et al., 2011).

На сьогодні проведено поодинокі дослідження, результати яких свідчать про можливий позитивний вплив замісної гормональної терапії (ЗГТ), яку призначають з метою поліпшення перебігу постхірургічного клімактеричного синдрому. Категоричні застереження проти застосування ЗГТ у лікуванні жінок із ССЗ в менопаузальний період, які сформувалися після результатів досліджень WHI (Women’s Health Initiative) та HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), поступово розвіюються, змінюючись на виважений розгляд позитивного впливу ЗГТ у заходах первинної профілактики в межах терапевтичного вікна, а саме у період перименопаузи в жінок віком до 50–55 років. Останні підсумки цієї проблеми викладено у міждисциплінарних документах, якими є Глобальний консенсус щодо гормональної терапії в менопаузі (Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy) (2013) та Практична настанова щодо ведення менопаузи (A Practitioner’s Toolkit for Managing the Menopause) (2014), які є позицією Міжнародного товариства з менопаузи, та погоджено зі світовими товариствами та асоціаціями (de Villiers T.J. et al., 2013; Jane F.M., Davis S.R., 2014). Проте конкретні розробки щодо кардіологічної оцінки перспектив застосування ЗГТ у первинній профілактиці ССР у пацієнток репродуктивного віку після гістероваріоектомії носять поодинокий та часом суперечливий характер, що слугувало підґрунтям проведеного дослідження.

Мета роботи — порівняння ССР, розрахованого за стандартними шкалами у жінок з гіпертонічною хворобою (ГХ) на тлі фізіологічної та постхірургічної менопаузи, а також оцінка його можливої корекції за рахунок ЗГТ, призначеної для запобігання посткастраційним клімактеричним симптомам.

Об’єкт і методи дослідження

На базі відділення дисліпідемій ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України» проведено обстеження 112 жінок з ГХ II стадії 1–2-го ступеня (середній вік — 46,14±1,60 року), з яких сформовано три групи обстеження.

До 1-ї групи увійшли 37 пацієнток із ГХ II стадії (середній вік — 45,70±1,45 року) та із постхірургічною менопаузою, сформованою після оперативного втручання в репродуктивному віці, яким не призначали ЗГТ в післяопераційний період. До 2-ї групи увійшли також 37 пацієнток із ГХ II стадії (середній вік — 44,90±1,82 року) та з постхірургічною менопаузою, які для усунення посткастраційних клімактеричних симптомів застосовували низькодозову комбіновану ЗГТ з використанням естрадіолу та дидрогестерону. 3-ю групу становили 38 пацієнток із ГХ II стадії (середній вік — 47,83±1,70 року) на тлі фізіологічної менопаузи. ЗГТ їм не призначали. Зазначимо, що вік пацієнток 3-ї групи під час розвитку фізіологічної менопаузи був молодший за середньопопуляційний вік настання менопаузи в Україні, який становить 48,7 року, а тому, згідно з класифікацією Європейського конгресу з менопаузи (1999), такий стан має бути віднесений до ранньої менопаузи (40–45 років), що зумовлено необхідністю вікової зіставності проаналізованих груп.

Період менопаузи в усіх групах становив 2–5 років. Анамнез ГХ переважно співпадав з періодом менопаузи. Критеріями виключення була наявність суб’єктивних та об’єктивних даних про ІХС на момент включення в обстеження.

Дослідження ліпідного обміну включало визначення вмісту загального ХС (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ХС ЛПВЩ. Рівні ЗХС, ТГ, ХС ЛПВЩ визначали у плазмі венозної крові ферментативним методом на автоматичному аналізаторі «BioSystem» (Іспанія). Фракції ХС ЛПНЩ розраховували за формулою Friedwald, ммоль/л:

ХС ЛПНЩ = ЗХС – ХС ЛПВЩ – (0,45 ⋅ ТГ).

У всіх хворих визначено глікемічний статус (рівень глюкози у плазмі крові натще, рівень інсуліну натще, інсуліночутливість за індексом НОМА, аналіз глікемічного профілю). Інсулінорезистентність діагностували при індексі НОМА >2,77.

Усім хворим для верифікації діагнозу ІХС запропоновано проведення велоергометрії за стандартним протоколом. Позитивні результати тесту і діагноз ІХС були критерієм виключення з дослідження; сумнівні, неадекватні та негативні результати не слугували критерієм виключення з дослідження і були проаналізовані.

Дослідження сонних артерій (СА) проводили на ультразвуковому діагностичному апараті «Medison SonoAce 9900» згідно з протоколом Консенсусу Американського товариства ехокардіографістів (2008). Відповідно до останнього, товщину комплексу інтима — медіа (КІМ) загальної сонної артерії (ЗСА) розраховували як середнє значення трьох вимірів, які проводили на відстані 1 см від біфуркації СА на задній стінці. Товщину КІМ окремо вимірювали для правої та лівої ЗСА. Нормальним, згідно з Рекомендаціями Європейського товариства гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) (2013), вважали показник до 0,9 мм, а значення 0,9–1,3 мм оцінювали як потовщення КІМ. Додатковий аналіз наявності потовщення КІМ ЗСА у групах обстеження проведено згідно з гендерними та віковими нормами, відповідно до Рекомендацій Американського товариства ехокардіографії (2008), причому за гендерну та вікову норму вважали товщину КІМ <0,77 мм для жінок віком 45–55 років. З метою виявлення атеросклеротичних бляшок проводили ультразвукове дослідження (УЗД) екстракраніальних відділів СА протягом локації каротид, бляшку діагностували при товщині КІМ >1,3 мм, або якщо товщина КІМ перевищувала товщину прилеглих ділянок на 50%.

Після проведення комплексу обстежень всім хворим визначали ССР, використовуючи європейські шкали: SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), SCORE_HDL (з урахуванням ХС ЛПВЩ), SСORE_BMI (з урахуванням індексу маси тіла (ІМТ), PROCAM, FRAMINGHAM, DRS, IRIS-II, а також за шкалою загального ССР, яка викладена в Рекомендаціях ESH (2013) та Асоціації кардіологів України (2012).

Шкалу SCORE використовували для оцінки ризику розвитку фатальних ССП протягом 10 років. Використана шкала SCORE для країн із високим ризиком ССЗ, до яких належить і Україна. Стандартна шкала SCORE включала вік, ЗХС, систолічний артеріальний тиск (САТ) і статус курця. Крім стандартної шкали SCORE, використовували шкалу, що містить поправку на рівень ХС ЛПВЩ (SCORE_HDL), та шкалу, в якій враховано показник ІМТ (SCORE_BMI). Відповідно до показника ССР, що отримано при використанні шкали SCORE, хворі віднесені до однієї з чотирьох груп ризику — низького, помірного, високого чи дуже високого. Групі низького ССР відповідав 10-річний ризик настання фатальної ССП <1%, помірного — 1–5%, високого — 5–10%, дуже високого — ≥10%. Також, відповідно до Рекомендацій Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology), до групи дуже високого ризику віднесено хворих із реєстрацією за даними УЗД атеросклеротичних бляшок у СА (SCORE + УЗД судин).

PROCAM (Prospective Cardiovascular Münster) — шкала ССР, що розроблена на підставі результатів проспективного дослідження PROCAM і оцінює ризик основних ССП у найближчі 10 років з урахуванням можливого впливу метаболічних порушень. Для розрахунку сумарного ризику в цій моделі використовують перелік таких факторів ризику: вік, інфаркт міокарда в анамнезі, обтяжена спадковість, статус курця, САТ, рівні ЗХС, ТГ та ХС ЛПВЩ, наявність ЦД. Прогнозований ризик має дві градації: низький (<20%) і високий (>20%).

Шкала FRAMINGHAM — це оцінка 10-річного ризику розвитку всіх ССП, передусім маніфестації ІХС. Враховує стать, вік, тютюнопаління, рівень САТ і ЗХС. Прогнозований ризик має дві градації: низький (<20%) і високий (>20%).

Шкала DRS (Diabetes Risk Score) — це оцінка ризику розвитку ЦД 2-го типу протягом 10 років, що потребуватиме медикаментозного лікування. Враховує вік, зріст, ІМТ, окружність талії, антигіпертензивну терапію, наявність гіперглікемії в анамнезі, рівень фізичної активності протягом тижня, наявність овочів і фруктів у щоденному раціоні. При сумі балів <9 ризик низький, ≥9 — високий.

IRIS-II — шкала прогнозування судинних ускладнень на тлі маніфестного ЦД, яка враховує ІМТ, рівні артеріального тиску, глюкози плазми крові натще, ТГ та ХС ЛПВЩ. При сумі балів <70 ризик ускладнень низький, ≥70 — високий.

Дані за шкалами SCORE розраховували за допомогою калькулятора на сайті http://www.heartscore.org; за шкалами PROCAM, FRAMINGHAM, DRS та IRIS-II — http://www.micardis.com.

Статистичну обробку отриманих результатів проведено стандартними методами варіаційної статистики з використанням пакета статистичних програм «Statistica 6.0». Результати наведені як M±m, де М — середнє значення показника, m — стандартна помилка. Достовірність відмінностей між показниками, що вивчали, розраховували за допомогою двовибіркового критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Згідно з отриманими даними SCORE, у всіх трьох групах середній рівень ССР знаходився в межах помірного у 1-й групі та на межі помірного і низького у 2-й та 3-й групах (р<0,01) (табл. 1). Аналогічні закономірності спостерігали і після аналізу SCORE_HDL, де також переважав ризик у 1-й групі, хоча й знаходився в межах лише помірного ризику, тобто 1­­–5 (р<0,01). Винятком слугувало лише визначення ризику за шкалою SCORE_BMI, в якому враховували ІМТ хворих і за визначенням якого не виявлено достовірної різниці між 1-ю та 3-ю групами. Проте SCORE_BMI у 2-й групі був достовірно нижчим (р<0,01).

Згідно зі шкалою PROCAM, у 1-й групі ССР визначено як низький, а у 2-й та 3-й групах — як нульовий. Згідно зі шкалою FRAMINGHAM, у всіх групах ризик визначено як низький (<20%), проте виявлено, що у 1-й групі ризик був достовірно вищим за такий у 2-й та 3-й групах (р<0,01).

На відміну від попередніх шкал загального ССР, згідно зі шкалою DRS, у всіх обстежених визначено високий ризик (≥9 балів) розвитку ЦД 2-го типу протягом наступних 10 років, що відповідає концепції, що менопауза містить загрозу розвитку маніфестних порушень вуглеводного обміну. Проте параметри 2-ї групи були достовірно нижчими, ніж у 1-й групі (р<0,01), тобто діабетогенний потенціал на тлі ЗГТ був значно нижчим.

Враховуючи наявність 11 хворих на ЦД 2-го типу в 1-й групі та 1 хворого у 2-й групі, визначено ризик розвитку судинних ускладнень на тлі ЦД з використанням шкали IRIS-II. Згідно з отриманими результатами, у 1-й групі ризик визначено як високий (≥70 балів), в той час як у 2-й групі він був низьким, що свідчить про те, що на тлі постхірургічної менопаузи існує не лише загроза розвитку ЦД 2-го типу, але й створюються умови для формування його макро- та мікросудинних ускладнень. Застосування ЗГТ у 2-й групі знизило ризик як власне розвитку ЦД, так і його можливих ускладнень.

Таким чином, за результатами аналізу всіх шкал зазначено, що середній ССР у всіх групах був помірним та низьким, на відміну від того, що ризик розвитку ЦД 2-го типу був високим, а в 1-й групі також був високим ризик ускладнень на тлі маніфестного ЦД 2-го типу.

Наступним етапом аналізу був розподіл пацієнток за ступенем ССР згідно з Рекомендаціями ESH (2013) та Асоціації кардіо­логів України (2012) (табл. 2). Отримані результати свідчать, що всі хворі знаходилися в межах помірного (всі групи) та високого (1-ї та 2-ї групи) ризику. Дуже високий ризик, відповідно до зазначеного аналізу, не зареєстровано. Розподіл ризиків свідчив про те, що максимальна частка пацієнток із високим ризиком (29,7%), яка сформована за рахунок виявлення ЦД 2-го типу у 11 хворих, зареєстрована у 1-й групі; у 2-й групі вона становила лише 2,7% і зумовлена наявністю у групі 1 хворої з ЦД; у 3-й групі пацієнток із високим ризиком не виявлено. Відповідно помірний ризик виявлено у 70,3% пацієнток 1-ї групи та у 97,3 і 100% — 2-ї та 3-ї груп відповідно.

Враховуючи те що діагноз ІХС був критерієм виключення з дослідження, позитивних результатів велоергометричних тестів у групах обстеження не було. Відмова від проведення велоергометрії зареєстрована у хворих з ураженням опорно-рухового апарату та/чи високого ступеня ожиріння (маса тіла >130 кг) і становила у групах від 10,8 до 16,2% (табл. 3). Проте, враховуючи те що у всіх групах велоергометрію проведено у >80% хворих, відзначено значну частку неадекватних або неінформативних тестів (>60% у всіх обстежених групах), що відповідало відносно низькій толерантності до фізичного навантаження (близько 75 ВТ протягом 2–3 хв) та неможливості подальшого проведення тесту у зв’язку з виникненням слабкості в ногах, втоми та прискореного серцебиття на тлі некритичного підйому САТ (160–175 мм рт. ст.). Сумнівні результати проби у 1-й та 2-й групах (3 та 1 пацієнтки відповідно) виставлені за результатами розвитку шлуночкової екстрасистолії на пороговому навантаженні без депресії сегмента ST. Тобто переважна більшість хворих продемонстрували низьку толерантність до фізичного навантаження та детренованість.

Остаточним етапом оцінки ССР за шкалами SCORE був аналіз його детального розподілу (див. табл. 3), враховуючи також додатковий критерій, затверджений у Рекомендаціях ESC (2013), за яким слід враховувати визначення атеросклеротичних бляшок за результатами УЗД СА. За даними стандартної SCORE та SCORE_HDL, у хворих зареєстровано помірний та низький ризик розвитку фатальних ССП. З урахуванням SCORE_BMI зареєстровано високий ризик у 3 (8,1%) пацієнток 1-ї та у 2 (5,3%) — 3-ї групи, що відповідало кількості хворих з ожирінням III ступеня. Проте найбільш вражаючими були результати з урахуванням УЗД СА (табл. 4, 5).

Враховуючи отримані дані в 1-й групі пацієнток із ГХ та постхірургічною менопаузою без застосування ЗГТ, у 31 (83,8%) з них ризик визначено як дуже високий (див. табл. 5), на противагу значно меншій кількості аналогічних пацієнток у двох інших групах. Так, у 2-й групі пацієнток з ГХ на тлі постхірургічної менопаузи та ЗГТ за даними УЗД СА зареєстровано атеросклеротичні бляшки, а значить, і дуже високий ризик, лише у 2 (5,4%) пацієнток, а в 3-й групі хворих з ранньою фізіологічною менопаузою — лише у 5 (13,1%). Це свідчить про суттєве переважання існуючого атерогенного потенціалу у пацієнток 1-ї групи з пост­хірургічною менопаузою без ЗГТ, де стрімке зниження рівня естрогенів у жінок репродуктивного віку після гістероваріоектомії не було вчасно скомпенсовано ЗГТ. Зазначимо, що хворим 2-ї групи, які приймали ЗГТ та в яких, за даними УЗД, виявлено атеросклеротичні бляшки, дано рекомендацію щодо негайної відміни ЗГТ під наглядом гінеколога та переходу на негормональні препарати для усунення пост­кастраційної симптоматики.

Висновки

1. У жінок із ГХ на тлі як ранньої фізіологічної, так і постхірургічної менопаузи виявлено зростання ризику розвитку усіх серцево-судинних, а також фатальних ССП. Для його оптимального підрахунку поряд зі стандартною шкалою SCORE та шкалою ризику для пацієнток із ГХ, згідно з Рекомендаціями ESH (2013) та Асоціації кардіологів України (2012), доцільно використовувати шкалу з урахуванням ІМТ SCORE_BMI, і, насамперед, шкалу SCORE з урахуванням реєстрації атеросклеротичних бляшок за даними УЗД СА, оскільки саме за останніми двома шкалами можна максимально спрогнозувати когорту високого та дуже високого ризиків розвитку фатальних ССП.

2. За результатами підрахунку кардіометаболічного ризику за шкалами DRS та IRIS-II, у всіх жінок із ГХ на тлі як ранньої фізіологічної, так і постхірургічної менопаузи встановлено високий ризик розвитку ЦД 2-го типу, що підтверджує існуючу думку про те, що менопауза є природною моделлю інсулінорезистентності й завжди пов’язана з високим ризиком розвитку тяжких порушень вуглеводного обміну.

3. Максимальні характеристики ризику властиві пацієнткам 1-ї групи із ГХ на тлі пост­хірургічної менопаузи без застосування ЗГТ. Відповідні параметри хворих 2-ї групи, які приймали ЗГТ, були достовірно (р<0,01) нижчими та відповідали більш оптимальному станові вуглеводного обміну, що зумовлене ефектом естрогенів, які отримували хворі цієї групи. Підтвердження зазначеної думки отримано за результатом аналізу подальшого підрахунку кардіометаболічного ризику за шкалою IRIS-II: у всіх 11 хворих із ЦД 2-го типу з ГХ без ЗГТ у 1-й групі виявлено високий ризик усіх макро- та мікросудинних ускладнень, в той час як у 2-й групі аналогічний підрахунок свідчив про наявність низького ризику судинних ускладнень ЦД 2-го типу, тобто спрогнозовано більш сприятливий перебіг захворювання.

4. Своєчасне застосування ЗГТ для запобігання посткастраційним симптомам у пацієнток із ГХ та постхірургічною менопаузою асоційоване з оптимізацією кардіо­васкулярного та кардіометаболічного прогнозів перебігу захворювання, що необхідно враховувати в заходах первинної профілактики. Визначення атеросклеротичних бляшок за даними УЗД СА має бути індикатором необхідності відміни ЗГТ та переходу на застосування негормональних адаптивних препаратів.

Список використаної літератури

• Вардугина Н.Г., Азаренкова Т.А. (2010) Подходы к стратификации сердечно-сосудистого риска у женщин с ранним эстрогендефицитом. Рос. кардиол. журн., 4: 24­–28.
• Горбась І.М., Барна О.М., Сакалош В.Ю. та ін. (2010) Оцінка поширеності та контролю факторів ризику серцево-судинних захворювань серед населення та лікарів. Ліки України, 1: 4–9.
• Коваленко В.М. (2005) Серцево-судинні захворювання у жінок: підводна частина айсбергу. Нова медицина, 4 (21): 12–13.
• Корнацький В.М. (ред.) (2012) Серцево-судинна захворюваність в Україні та рекомендації щодо покращення здоров’я в сучасних умовах. Аналітично-статистичний посібник. Київ, 117 c.
• Майчук Е.Ю., Моисеенко С.В., Воеводина И.В., Митрохина Т.В. (2010) Динамика факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с длительной хирургической менопаузой. Проблемы женского здоровья, 4(5): 25–30.
• Митченко Е.И., Мамедов М.Н., Колесник Т.В. и др. (2013) Современный профиль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в городской популяции Украины. Матерали XIV Національного конгресу кардіологів України, Укр. кардіол. журн., 4: 76–83.
• Юренева С.В., Мычка В.Б., Толстов С.Н., Ильина Л.М. (2011) Особенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и роль половых гормонов. Кардиоваск. тер. профил., 10(4): 128–135.
• de Villiers T.J., Gass M.L., Haines C.J. et al. (2013) Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric, 16(2): 203–204.
• Gordon T., Kannel W.B., Hjortland M.C., McNamara P.M. (1978) Menopause and coronary heart disease. The Framingham Study. Ann. Intern. Med., 89(2): 157–161.
• Ingelsson E., Lundholm C., Johansson A.L., Altman D. (2011) Hysterectomy and risk of cardiovascular disease: a population-based cohort study. Eur. Heart J., 32(6): 745–750.
• Jane F.M., Davis S.R. (2014) A practitioner’s toolkit for managing the menopause. Climacteric, 17(5): 564–579.
• Kallen A.N., Pal L. (2011) Cardiovascular disease and ovarian function. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 23(4): 258–267.
• Mosca L., Benjamin E.J., Berra K. et al. (2011) Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women–2011 update: a guideline from the american heart association. Circulation, 123(11): 1243–1262.
• Perk J., De Backer G., Gohlke H. et al.; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2012) European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur. Heart J., 33(13): 1635–1701.
• Phan B.A., Toth P.P. (2014) Dyslipidemia in women: etiology and management. Int. J. Womens Health, 6: 185–194.
• Pines A. (2001) The Nurses’ Health Study: unresolved issues after 20-years follow-up. Maturitas, 38(3): 231–233.
• Wellons M., Ouyang P., Schreiner P.J. et al. (2012) Early menopause predicts future coronary heart disease and stroke: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Menopause, 19(10): 1081–1087.

Адреса для листування:
Мітченко Олена Іванівна
03151, Київ, вул. Народного ополчення, 5
ДУ «ННЦ «Інститут кардіології
імені М.Д. Стражеска» НАМН України»,
відділ дисліпідемій