Особливості регресу неврологічного дефіциту у пацієнтів із півкульним атеротромботичним і кардіоемболічним підтипами ішемічного інсульту після проведення тромболітичної терапії

Вступ

Мозковий інсульт — всесвітня проблема, актуальна як для економічно розвинених країн, так і країн з перехідною економікою. Загалом у країнах Європейського Союзу щорічно реєструють 1,75 млн, у США — 700 тис., у Росії — 450 тис., в Україні понад 110 тис. випадків інсульту. Статистичні дані останніх років свідчать, що в середньому кожні 45 с у США, кожні 90 с у Росії та кожні 4,5 хв в Україні реєструють випадок інсульту. Приблизно в одного з 4 чоловіків та однієї з 5 жінок віком <45 років може виникнути це захворювання (Полищук Н.Е., Гуляев Д.В., 2003; Зозуля Ю.П. та співавт., 2005). Частота розвитку інсульту зростає зі збільшенням віку хворих.

Тромболітична терапія (ТЛТ) — єдиний метод специфічного лікування пацієнтів з ішемічним інсультом зі встановленим високим ступенем доказовості, що приводить до реканалізації оклюзованої артерії та дозволяє домогтися повної функціональної незалежності у одного з 10 хворих (National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group, 1995; Хасанова Д.Р. и соавт., 2009). J.H. Rha, J.L. Saver (2007) на підставі метааналізу даних про медикаментозну реперфузійну терапію через 3 міс після інсульту відзначили хороше відновлення втрачених функцій з успішною реканалізацією судин у 58,1% пацієнтів. Летальність хворих з успішною реканалізацією становила в середньому 14,4% порівняно з 41,6% пацієнтів, у яких реперфузії не досягнуто.

Питання про терміни проведення тромболізису також принципове. Позитивний ефект від застосування ТЛТ встановлено за умови, якщо часовий інтервал між виникненням неврологічної симптоматики та її проведенням становить <4,5 год (Хасанова Д.Р. и соавт., 2008).

Наразі опубліковано результати кількох міжнародних плацебо-контрольованих досліджень і метааналізу, а також дані міжнародного реєстру SITS (Safe Implementation of Treatments in Stroke) з вивчення ефективності та безпеки застосування внутрішньовенного рекомбінантного тканинного активатора плазміногена (recombinant tissue plasminogen activator — rt-PA) для лікування хворих з ішемічним інсультом. Результати метааналізу міжнародних багатоцентрових досліджень ECASS (European Australasian Cooperative Acute Stroke Study) I і ECASS II, ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis Acute Noninterventional Therapyin Ischemic Stroke), NINDS (The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group) свідчать про наявність тісної кореляції між ефективністю ТЛТ і часом початку лікування (Hacke W. et al., 2004). Проведення ТЛТ протягом 1,5 год після розвитку ішемічного інсульту асоційоване з підвищенням імовірності сприятливого результату в 2,8 раза, протягом 1,5–3 год — у 1,5 раза. За межами 3-годинного «терапевтичного вікна» (але <4,5 год після розвитку ішемічного інсульту) зберігається імовірність сприятливого результату, пізніше (4,5–6,0 год) ТЛТ не­ефективна (Wahlgren N. et al., 2008).

Дослідження, метою яких є покращення результатів ТЛТ, на сьогодні актуальні та проводяться в багатьох країнах. Вивчення особливостей раннього регресу неврологічного дефіциту і факторів, що на нього впливають, дозволить розробити більш чіткі критерії відбору кандидатів до ТЛТ, а також надасть можливість виокремити ранні критерії оцінки ефективності тромболізису для використання їх у локальних протоколах клінічних закладів.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 130 хворих з ішемічним інсультом півкульової локалізації. До 1-ї групи увійшли 56 пацієнтів, яким проведено ТЛТ препаратом альтеплаза, до 2-ї — 74 хворих, які застосовували стандартну терапію, що включала стабілізацію життєво важливих функцій, корекцію рівня глюкози в плазмі крові, застосування ацетилсаліцилової кислоти, метаболічних препаратів, антигіпоксантів тощо.

Критерієм відбору пацієнтів, госпіталізованих у перші 4,5 год з моменту розвитку ішемічного інсульту, була наявність у них атеротромботичного (АТ)- і кардіоемболічного (КЕ)-підтипу захворювання. Пацієнтів з іншою чи невстановленою етіологією ішемічного інсульту виключали. Всього у групу спостереження відібрано 57 жінок та 73 чоловіки віком 38–79 років (середній вік — 64±8,3 року). Всі пацієнти госпіталізовані в гострий період, відразу після розвитку ішемічного інсульту. У 36 (27,7%) випадках інсульт розвивався в нічний час і у 94 (72,3%) — вдень, після фізичного перенавантаження. У 43 (33,1%) випадках розвиткові інфаркту мозку передували транзиторні ішемічні атаки.

До 1-ї групи включено 31 пацієнта з АТ- і 25 — з КЕ-підтипом ішемічного інсульту, до 2-ї групи — 41 і 33 пацієнти відповідно.

Для оцінки неврологічного дефіциту використовували шкалу Національного інституту здоров’я (National Institutes of Healht — NIHSS) США, згідно з якою 0 балів відповідає нормальному стану пацієнта, 34 бали — комі. Сумарний бал клінічних проявів 3–8 свідчить про неврологічні порушення легкого ступеня тяжкості, 9–12 балів — про порушення середнього ступеня, 13–15 балів — про тяжкі порушення, >15 — про надтяжкий стан хворого.

Для визначення результативності реабілітаційних заходів і характеристики досягнутого рівня повсякденної функціональної незалежності пацієнтів при різних підтипах ішемічного інсульту використовували модифіковану шкалу Ренкіна. За цією шкалою:

•  0 балів — відсутність симптоматики;
•  1 бал — відсутність суттєвої недієздатності: пацієнт може виконувати всі звичайні обов’язки та свою роботу;
•  2 бали — легка недієздатність: особа не здатна працювати на своєму попередньому місці, але може за собою доглядати без сторонньої допомоги;
•  3 бали — помірна недієздатність: потребує допомоги, але пересувається самостійно;
•  4 бали — помірно тяжка недієздатність: пацієнт не здатний пересуватися без сторонньої допомоги та потребує її для реалізації фізіологічних потреб;
•  5 балів — тяжка недієздатність: хворий прикутий до ліжка і потребує постійного догляду та уваги;
•  6 балів — помер.

Статистичні дані оброблені з допомогою пакета програми «Statistica».

Результати та їх обговорення

Середнє значення показника неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 1-ї групи становило 10,27±3,74, 2-ї групи — 10,49±3,77.

Частка пацієнтів 1-ї групи з ішемічним інсультом КЕ-генезу, що мала неврологічні порушення легкого ступеня, була відносно меншою такої пацієнтів з АТ-варіантом захворювання: 32,0 і 41,9% відповідно, а із тяжким і вкрай тяжким неврологічним дефіцитом — навпаки: 28,0% при КЕ- і 19,4% при АТ-варіанті. Частка пацієнтів із неврологічним дефіцитом середнього ступеня тяжкості за обох варіантів майже не відрізнялася: 38,7% при АТ- і 40,0% — при КЕ-варіанті (табл. 1). Середнє значення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS у пацієнтів 1-ї групи з АТ-підтипом ішемічного інсульту становило 9,65±3,37, з КЕ-генезом — 11,04±4,09. Серед пацієнтів 2-ї групі з ішемічним інсультом КЕ-генезу частка осіб з легким неврологічним дефіцитом також була меншою за зіставну осіб з АТ-варіантом: 21,1 і 41,5% відповідно, при відносному збільшенні частки пацієнтів із середнім неврологічним дефіцитом: 48,5% при КЕ- і 34,1% при АТ-варіанті. Частка пацієнтів із неврологічним дефіцитом тяжкого і вкрай тяжкого ступеня відрізнялася менше (24,4% при АТ- та 30,4% — при КЕ-варіанті), хоча і була більшою серед пацієнтів із КЕ-варіантом ішемічного інсульту.

Отже, подібні показники неврологічного дефіциту пацієнтів на момент госпіталізації свідчать про відносну однорідність двох груп. Незважаючи на незначне превалювання в 1-й групі пацієнтів із легким, а в 2-й — з тяжким неврологічним дефіцитом, це не вплинуло на середній показник по групах. У 2-й групі пацієнтів суттєве зменшення осіб з КЕ-варіантом ішемічного інсульту і легким неврологічним дефіцитом порівняно з 1-ю групою може бути зумовлене особливостями відбору пацієнтів. Загалом перебіг КЕ-варіанта інфаркту мозку більш тяжкий і схильний до геморагічної трансформації. Тому при відборі кандидатур до ТЛТ віддавали перевагу більш легким формам КЕ-варіанта інсульту, що призвело до збільшення частки пацієнтів з тяжким неврологічним дефіцитом у 2-й групі.

При аналізі даних 1-ї групи виявлено, що 33 (58,9%) пацієнти отримали ТЛТ у період 3–4 год з моменту появи неврологічної симптоматики, в той час як 15 (26,8%) пацієнтам ТЛТ проведена раніше — до 3 год, 8 (14,3%) — у період 4–4,5 год з моменту розвитку захворювання (табл. 2).

При відборі пацієнтів для проведення тромболізису в термін <4 год з моменту виникнення ішемічного інсульту тяжкість неврологічного дефіциту коливалася від легкого до вкрай тяжкого, тоді як при подовженні часового проміжку до 4,5 год переважали особи з легким і середнім неврологічним дефіцитом, особливо у разі АТ-генезу інфаркту мозку.

Проведено аналіз динаміки неврологічного дефіциту у пацієнтів обох груп залежно від етіопатогенетичного підтипу в перші 6 год від початку ТЛТ, а також через 24; 48 год і на 21-шу добу від моменту розвитку ішемічного інсульту.

Середній неврологічний дефіцит у пацієнтів 1-ї групи через 24 год від початку розвитку інсульту становив 7,68±2,76 бала, через 48 год — 7,16±2,1 бала, на 21-шу добу захворювання — 4,75±1,62 бала. Регрес неврологічного дефіциту становив 2,59±0,87; 2,93±1,37 та 5,02±1,79 бала відповідно. Неврологічний дефіцит на 6-ту годину після проведення тромболізису і регрес неврологічного дефіциту становили 8,39±2,71 і 1,89±0,58 бала відповідно. Регрес неврологічного дефіциту на 24-ту, 48-му годину і 21-шу добу розвитку ішемічного інсульту серед пацієнтів з АТ-варіантом ішемічного інсульту становив 2,45±1,07; 2,71±1,13 та 4,21±2,26 бала, а серед пацієнтів з КЕ-генезом — 2,76±1,18; 3,21±1,34 та 6,26±2,35 бала відповідно. Величина регресу неврологічної симптоматики на 24-ту і 48-му годину у пацієнтів з АТ і КЕ варіантами ішемічного інсульту статистично не відрізнялась, а при порівнянні даних на 21-шу добу захворювання у групі хворих з КЕ-варіантом регрес неврологічної симптоматики був достовірно більшим, ніж у разі АТ (6,26±2,35 і 4,21±2,26 відповідно).

При кореляційному аналізі час проведення ТЛТ мав найбільший зв’язок з неврологічним дефіцитом за шкалою NIHSS на 21-шу добу захворювання. При аналізі кореляції часу проведення ТЛТ з величиною регресу неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS на 6-ту, 24-ту, 48-му годину і 21-шу добу від проведення тромболізису встановлено значний кореляційний зв’язок: –0,7; –0,81; –0,78 та –0,77 відповідно. У разі ішемічного інсульту АТ- і КЕ-генезу в пацієнтів 1-ї групи також виявлено високу кореляцію часу проведення ТЛТ з регресом неврологічного дефіциту у вищезазначених часових проміжках: –0,71; –0,87; –0,77 та –0,76 у разі АТ-генезу та –0,76; –0,84; –0,85 та –0,85 — у разі КЕ-генезу. Отже, найтіснішу кореляцію зазначених показників спостерігали на 24-ту годину з моменту розвитку захворювання як в цілому по групі, так і в окремих підгрупах ішемічного інсульту АТ- і КЕ-генезу. Висока кореляція часу проведення ТЛТ з регресом неврологічного дефіциту на 24-ту годину розвитку ішемічного інсульту і зниження її показника на 48-му годину і 21-шу добу очевидно зумовлена ускладненнями, які розвинулись на 2-гу–7-му добу захворювання, що в низці випадків призвело до смерті.

При аналізі неврологічного дефіциту у пацієнтів 1-ї групи зареєстровано 2 летальні випадки у групі з АТ- і 6 — у групі з КЕ-варіантом ішемічного інсульту. У більшості пацієнтів смерть настала на 2-гу–7-му добу, що зумовило зменшення середнього значення неврологічного дефіциту в групі на 21-шу добу. Тому, з одного боку, під час аналізу регресу неврологічного дефіциту без врахування летальних випадків ми отримуємо однорідну вибірку на 6-ту, 24-ту, 48-му годину і 21-шу добу, з іншого, в такий спосіб ми не враховуємо найбільш тяжких пацієнтів із вираженим неврологічним дефіцитом. При включенні до вибірки летальних випадків ми штучно робимо різнорідними групи на 6-ту, 24-ту, 48-му годину і 21-шу добу, оскільки на 21-шу добу кількість спостережень вже інша. З метою нівелювання цих недоліків проведено аналіз обох випадків.

Оскільки при аналізі кількість спостережень на 21-шу добу не відрізнялася, інтерес становила лише зміна неврологічного дефіциту через 24 год після розвитку ішемічного інсульту. Кореляція часу проведення ТЛТ у пацієнтів 1-ї групи з регресом неврологічного дефіциту при врахуванні летальних випадків була меншою, аніж без них (–0,74 і –0,81 відповідно), як і у разі АТ-підтипу ішемічного інсульту (–0,75 проти –0,87). Водночас при ішемічному інсульті КЕ-генезу цей показник практично не відрізнявся (–0,84), що свідчить про типовість переважання тяжких форм інсульту для цього варіанта.

Середній показник неврологічного дефіциту у пацієнтів 2-ї групи через 24 год після розвитку інсульту становив 8,91±2,88, через 48 год — 8,35±2,28, на 21-шу добу захворювання — 5,75±1,91 бала, регрес неврологічного дефіциту — 1,58±0,78; 2,14±0,85 та 3,95±1,14 бала відповідно. Регрес неврологічного дефіциту на 24-ту, 48-му годину та на 21-шу добу розвитку ішемічного інсульту серед пацієнтів з АТ-варіантом ішемічного інсульту становив 1,66±0,46; 2,29±0,76 та 3,92±1,34 бала, серед пацієнтів з КЕ-генезом — 1,49±0,52; 1,94±0,75 та 4,0±2,4 бала відповідно.

При порівнянні неврологічного дефіциту у хворих 1-ї та 2-ї груп на 6-ту, 24-ту і 48-му годину та 21-шу добу з моменту проведення тромболізису достовірної різниці при порівнянні середніх значень по групах не виявлено. Таким чином або ТЛТ була неефективна, або ж середнє значення неврологічного дефіциту за шкалою NIHSS не можна використовувати для оцінки ефективності ТЛТ.

Водночас, порівнявши значення середнього регресу неврологічної симптоматики у хворих 1-ї та 2-ї груп, відзначено, що регрес неврологічного дефіциту мав статистично достовірну різницю між групами на 24-ту годину і 21-шу добу, за винятком результатів на 21-шу добу у пацієнтів із АТ-варіантом інсульту.

Таким чином, саме величина регресу неврологічного дефіциту на 24-ту годину і 21-шу добу, а не сама величина неврологічного дефіциту мають найбільш достовірну кореляцію з часом проведення тромболізису.

У проведеному нами дослідженні у 18 (32,1%) пацієнтів 1-ї групи і у 9 (12,2%) пацієнтів 2-ї групи в перші 24 год неврологічний дефіцит відновився до >4 балів. У 21 (37,5%) пацієнта 1-ї групи і у 29 (39,2%) пацієнтів 2-ї групи зареєстровано помірне відновлення (2–3 бали), у 15 (26,8%) осіб 1-ї групи і у 34 (46,0%) пацієнтів 2-ї групи — відсутність динаміки (0–1 бал), у 2 (3,6%) осіб 1-ї групи і у 2 (2,7%) пацієнтів 2-ї групи — негативна динаміка. Таким чином, через 24 год після розвитку гострого порушення мозкового кровообігу в 1-й групі пацієнтів значний регрес неврологічного дефіциту (>4 балів за шкалою NIHSS) відзначали на 20% частіше порівняно з 2-ю групою.

При оцінці рівня функціональної незалежності за модифікованою шкалою Ренкіна на 21-шу добу захворювання 8 (14,3%) пацієнтів 1-ї групи померли (6 балів за mRS), 7 (12,5%) мали виражені порушення життєдіяльності (4–5 балів), 10 (17,8%) — помірні порушення життєдіяльності (3 бали), 8 (14,3%) — легке обмеження життєдіяльності (2 бали), 23 (41,1%) — відсутність суттєвих порушень життєдіяльності (0–1 бал) (рис. 1).

Рис. 1

Рівень функціональної незалежності пацієнтів 1-ї групи, оцінений на 21-шу добу після розвитку ішемічного інсульту

Через 1 рік після гострого порушення мозкового кровообігу 11 (19,6%) пацієнтів 1-ї групи померли, 6 (10,7%) мали виражені порушення життєдіяльності, 10 (17,9%) — помірні порушення життєдіяльності, 4 (7,2%) — легке обмеження життєдіяльності, 25 (44,6%) — відсутність суттєвих порушень життєдіяльності (рис. 2).

Рис. 2

Рівень функціональної незалежності пацієнтів 1-ї групи через 1 рік після розвитку ішемічного інсульту

При оцінці функціональної незалежності пацієнтів 2-ї групи на 21-шу добу після перенесеного ішемічного інсульту з використанням модифікованої шкали Ренкіна у 19 (25,6%) виявили відсутність суттєвих порушень життєдіяльності, у 5 (6,8%) — легке обмеження життєдіяльності, 21 (28,4%) пацієнт мав помірні порушення життєдіяльності, 13 (17,6%) — виражені порушення життєдіяльності, 16 (21,6%) пацієнтів померли. Через 1 рік після гострого порушення мозкового кровообігу 9 (12,2%) пацієнтів 2-ї групи померли, 26 (35,1%) мали виражені порушення життєдіяльності, 10 (13,5%) — помірні порушення життєдіяльності, 15 (20,3%) — легке обмеження життєдіяльності, 14 (18,9%) — відсутність суттєвих порушень життєдіяльності.

При оцінці функціональної незалежності пацієнта на 21-шу добу і через 1 рік як критерію ефективності лікування виявлено статистично достовірну різницю між результатами пацієнтів 1-ї та 2-ї груп. Краще відновлення і менш виражені порушення життєдіяльності спостерігали у 1-й групі.

Висновки

1. Встановлено достовірне зниження середнього показника неврологічного дефіциту станом на 24-ту годину після розвитку ішемічного інсульту у пацієнтів з АТ-підтипом захворювання, які отримали ТЛТ.

2. Неврологічний дефіцит пацієнтів 1-ї групи з КЕ-підтипом захворювання не змінився, що свідчить про переважання тяжких форм серед інсультів КЕ-генезу.

3. Виявлено достовірну різницю між показником середнього регресу неврологічної симптоматики на 24-ту годину і на 21-шу добу після розвитку ішемічного інсульту у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп (крім показників пацієнтів з АТ-підтипом на 21-шу добу). Через 24 год після розвитку гострого порушення мозкового кровообігу в 1-й групі пацієнтів значний регрес неврологічного дефіциту (>4 балів за шкалою NIHSS) відзначали в 1,2 раза частіше порівняно з 2-ю групою.

4. Результати оцінки функціональної незалежності за модифікованою шкалою Ренкіна на 21-шу добу і через 1 рік після розвитку ішемічного інсульту свідчили про достовірно кращі дані пацієнтів, у яких проводили ТЛТ.

Список використаної літератури

• Зозуля Ю.П., Волошин П.В., Міщенко Т.С. та ін. (2005) Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу: Метод. реком. Київ, 64 с.
• Полищук Н.Е., Гуляев Д.В. (2003) Что делать? Или необходимость организационных изменений в борьбе с инсультом в Украине. Доктор, 3: 7–9.
• Хасанова Д.Р., Демин Т.В., Володюхин М.Ю., Сайхунов М.В. (2009) Особенности применения реперфузионных технологий в период «терапевтического окна» ишемического инсульта. Неврол. журн., 5(14): 28–38.
• Хасанова Д.Р., Сайхунов М.В., Демин Т.В. и др. (2008) Опыт реканализационной терапии у больных с ишемическим инсультом в условиях Межрегионального клинико-диагностического центра, г. Казань. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова, 22: 22–29.
• Hacke W., Donnan G., Fieschi C. et al.; ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators (2004) Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet, 363(9411): 768–774.
• National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group (1995) Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N. Engl. J. Med., 333(24): 1581–1587.
• Rha J.H., Saver J.L. (2007) The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a meta-analysis. Stroke, 38(3): 967–973.
• Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A. et al.; SITS investigators (2008) Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet, 372(9646): 1303–1309.

Адреса для листування:
Зозуля Іван Савович
04112, Київ, вул. Дорогожицька, 9
Національна медична академія
післядипломної освіти імені П.Л. Шупика,
кафедра медицини невідкладних станів
E-mail: [email protected]