Маркери фіброзу міокарда та функція нирок у хворих на хронічну серцеву недостатність ішемічного генезу з фібриляцією передсердь

Вступ

Фібриляція передсердь (ФП) — найчастіший тип аритмії у клінічній практиці, причому її поширеність протягом останніх десятиліть неухильно зростає (Zoni-Berisso M. et al., 2014). Більшість досліджень спрямовані на прогнозування ризику ускладнень ФП, у той час як питання первинної та вторинної профілактики ФП залишаються невирішеними (Menezes A. et al., 2013). Формування ФП зумовлене прогресивним структурним і електричним ремоделюванням передсердь. Відомо, що в передсердях зазначений процес характеризується проліферацією та диференціюванням фібробластів і міофібробластів із подальшим збільшенням синтезу колагенових волокон з утворенням фіброзної тканини. Як можливі маркери фіброзу при різноманітних серцево-судинних захворюваннях розглядаються продукти синтезу та розпаду колагену, матриксної металопротеїнази (ММП) та тканинного інгібітору металопротеїнази (ТІМП) (Wang W. et al., 2013).

В останні роки значну увагу приділяють вивченню функціонального стану нирок у хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН), оскільки саме він багато в чому визначає виживаність і смертність цих пацієнтів (Sud M. et al., 2014). Зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у хворих на ХСН III–IV функціонального класу (ФК) і фракція викиду (ФВ) <35%, включених у дослідження PRIME-II, були більш потужним предиктором смертності, ніж ФВ лівого шлуночка (ЛШ) і ФК за класифікацією NYHA (Hillege H.L. et al., 2000). Підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові під час госпіталізації пов’язано з підвищенням внутрішньолікарняної летальності, частоти госпіталізацій і смертності у віддалений період (Smith G.L. et al., 2003).

Взаємозв’язок ФП та функціонального стану нирок при ХСН вивчено недостатньо. Показано, що ФП у хворих на ХСН є незалежним предиктором підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові під час госпіталізації (Cowie M.R. et al., 2006). Дані про інші аспекти взаємозв’язку ФП і проявів дисфункції нирок при ХСН суперечливі.

Мета дослідження — дослідити зміни стану колагенового обміну, ниркову функцію та їх взаємозв’язки зі структурно-функціональними параметрами серця у хворих на ХСН ішемічного генезу (ІГ) залежно від наявності ФП.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проведене на базі відділення аритмій та серцевої недостатності Комунальної установи «Обласний медичний центр серцево-судинних захворювань» Запорізької обласної ради. Дослідження виконано відповідно до стандартів належної клінічної практики (Good Clinical Practice) і принципів Гельсінської Декларації. Обстежено 113 хворих (94 чоловіки та 19 жінок) на ХСН, що зумовлена ішемічною хворобою серця (ІХС), серед яких 80 осіб — із синусовим ритмом (середній вік — 58,3±9,5 року) та 33 — із ФП (середній вік — 63,9±8,9 року). ХСН діагностували й оцінювали згідно з Рекомендаціями з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності (2012) Асоціації кардіологів України та Української асоціації фахівців із серцевої недостатності (Воронков Л.Г. та спів­авт., 2012). Етіологічними факторами розвитку ХСН у 95 (84,1%) хворих визнано поєднаний перебіг ІХС та артеріальної гіпертензії (АГ), у 18 (15,9%) хворих — ІХС. ХСН ІІ ФК діагностовано у 33 (29,2%) хворих, ІІІ ФК — у 72 (63,7%), ІV ФК — у 8 (7,1%) пацієнтів. Інфаркт міокарда в анамнезі зазначений у 84 (74,3%) осіб, цукровий діабет — у 23 (20,4%) хворих. ШКФ розраховували за формулою MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).

Допплер-ехокардіографічне дослідження проводили на апараті «VIVID 3 Expert» («General Electric», США) за стандартною методикою. Визначали передньозадній розмір лівого передсердя (ЛП), індекс об’єму лівого передсердя (ІОЛП), передньозадній розмір ЛШ в систолу — кінцевий систолічний розмір (КСР) і в діастолу — кінцевий діастолічний розмір (КДР), товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП) і задньої стінки (ТЗС) ЛШ в діастолу. Розраховували ФВ ЛШ, масу міокарда (ММ) ЛШ. Індекс ММ (ІММ) ЛШ визначали як співвідношення ММ ЛШ до площі поверхні тіла. Обчислювали відносну товщину стінок (ВТС) міокарда ЛШ за формулою:

В імпульсному допплерівському режимі вивчали показники трансмітрального потоку: максимальну швидкість швидкого раннього діастолічного наповнення (Е) і максимальну швидкість (А) наповнення ЛШ у систолу ЛП (см/с), їх співвідношення (Е/А). Співвідношення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення до максимальної швидкості ранньої діастолічної хвилі руху фіброзного кільця мітрального клапана (E/E_ann) за даними тканинної допплерографії.

Зразки крові для подальшого визначення рівнів N-кінцевого фрагмента натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), цистатину С (ЦисС), ММП-9, ТІМП-1, С-термінального проколагену пропептиду І типу (PICP) відбирали безпосередньо після верифікації діагнозу, центрифугували, а потім заморожували та зберігали при температурі 70 °С до проведення лабораторних досліджень. Вміст NT-proBNP, ЦисС, ММП-9, ТІМП-1, PICP вимірювали за допомогою методики ELISA (імуноферментний аналіз) із використанням наборів компаній виробників «Biomedica Slovakia s.r.o.» (Словаччина), «BioVendor» (Чеська Республіка), «Bender MedSystems» (Австрія), «Uscn Life Science Inc.» (Китайська Народна Республіка) в Навчальному медико-лабораторному центрі Запорізького державного медичного університету. Калібрування виконано відповідно до заводських рекомендацій і нормалізовано за стандартною кривою.

Статистичну обробку проводили з використанням пакета статистичних програм «Statistica 6.0». Дані представлені у вигляді середнього значення (М), стандартного відхилення (±SD), медіани (Ме), міжквартильного інтервалу (МКІ). Гіпотезу про нормальність розподілу досліджуваних показників перевіряли з використанням критерію Шапіро — Уїлка. Для порівняння статистичних характеристик у різних групах використовували множинне порівняння за однофакторним дисперсійним аналізом Крускала — Уолліса, з попарним зіставленням за критерієм Манна — Уїтні. Для аналізу таблиць спряженості 2×2 при порівнянні категоризованих змінних застосовували двосторонній точний критерій Фішера або χ₂-тест. Для аналізу спрямованості й сили зв’язку між певними показниками використовували метод кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнтів Спірмена. Відмінності вважали достовірними при значеннях p<0,05.

Результати та їх обговорення

Клініко-анамнестичні, лабораторні та структурно-функціональні показники хворих на ХСН ІГ наведено в таблиці. Групи зіставні за статтю та наявністю АГ в анамнезі. Середній вік хворих на ХСН ІГ із супутньою ФП перевищував середній вік у групі пацієнтів із синусовим ритмом на 8,8% (р=0,006), з більш високою частотою ІІІ–ІV ФК (за класифікацією NYHA) на 23,3% (р=0,03).

ФП у хворих на ХСН ІГ супроводжувалася більш низькою ШКФ (рис. 1) — на 14,6% нижче порівняно з пацієнтами без ФП (р=0,0002), підвищенням рівня креатиніну в плазмі крові — на 15,1% (р=0,0001) та ЦисС — на 17,4% (р=0,01).

Рис. 1

ШКФ у хворих на ХСН ішемічного генезу залежно від наявності ФП

Рівень маркера серцевої недостатності NT-proBNP у хворих на ХСН ІГ з ФП був вищий на 53,4% (р=0,02).

При аналізі вмісту маркерів міокардільного фіброзу у хворих на ХСН ІГ з ФП порівняно з групою хворих без ФП встановлено більш високі рівні ТІМП-1 — на 18,2% (р=0,04), ММП-9 — на 9,9% (р=0,05) і тенденцію до підвищення PICP — на 4,3% (р=0,39).

Наявність ФП у хворих на ХСН ІГ супроводжується змінами структурно-функціональних параметрів серця: суттєвим збільшенням ІОЛП — на 32,1% (р=0,0001), ІММ ЛШ — на 13,9% (р=0,0001), ТЛА_сист. — на 20,5% (р=0,001) та зниженням ФВ на 23,9% (р=0,0001).

Рис. 2

Кореляційні взаємозв’язки між ШКФ та ТІМП-1 у хворих на ХСН ІГ

Рис. 3

Кореляційні взаємозв’язки між ММП-9 та ІОЛП у хворих на ХСН ІГ

Кореляційний аналіз у групі хворих на ХСН ІГ з ФП (рис. 2 та 3) визначив взаємозв’язки різної направленості між ШКФ та ТІМП-1 (r=0,52; p=0,007), ІОЛП (r=–0,53; p=0,03), ЦисС та NT-proBNP (r=0,56; p=0,009), ТІМП-1 (r=0,51; p=0,03), ММП-9 та ІОЛП (r=–0,66; p=0,03), ТЛА_сист. (r=–0,65; p=0,004), ТІМП-1 та креатиніном (r=–0,49; p=0,01), альдостероном (r=–0,42; p=0,04).

Отже, формування ФП зумовлене прогресивним структурним і електричним ремоделюванням передсердь. У передсердях зазначений процес характеризується проліферацією та диференціюванням фібробластів і міофібробластів із подальшим збільшенням синтезу колагенових волокон з утворенням фіброзної тканини. Колаген I і III типу синтезується із проколагенових попередників (PIP — Procollagen Type I C-peptide, TIMП-1), що містять PICP і N-термінальний пропептид з проколагену III типу (PIIINP) (Драпкина О.М., Емельянов А.В., 2013). Відома роль ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, трансформуючого фактора росту-β₁, запалення і окисного стресу, а також вплив профібротичних сигналів на баланс ММП. Молекулярною основою передсердного фіброзу у хворих із ФП є селективне підвищення регуляції MMП-9 і зниження регуляції TIMП-1 у передсерді, що, в свою чергу, проявляється підвищеним синтезом колагену I типу (Сipollone F. et al., 2004).

Результати проведеного нами дослідження зіставні з результатами O. Sonmez та співавторів (2014), згідно з якими наявність неклапанної ФП асоціюється з більш високими рівнями ММП-9, PIIINP, галектину-3, що корелюють з ІОЛП. В іншому дослідженні (Huxley R. et al., 2013) виявлено, що підвищення вмісту ММП-9 є незалежним предиктором розвитку ФП.

Можливо, недостатнє розуміння патофізіологічних механізмів аритмії обмежує можливості клініцистів у прогнозуванні виникнення та рецидивування ФП. Показано, що фактори ризику та патогенетичні механізми розвитку ФП і дисфункції нирок багато в чому збігаються (Watanabe H. et al., 2009). Проведено велику кількість досліджень, спрямованих на вивчення взаємо­зв’язку ФП та функціонального стану нирок. Показано, що наявність дисфункції нирок у загальній популяції зумовлена вищою ймовірністю розвитку ФП, а наявність ФП, навпаки, більшою ймовірністю зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м² і розвитку протеїнурії (Watanabe H. et al., 2009). В іншому популяційному дослідженні також показано, що поширеність ФП зростає в міру зниження ШКФ (Iguchi Y. et al., 2008). Причому наявність у хворих із ФП протеїнурії чи зниження ШКФ підвищує ризик розвитку тромбоемболічних епізодів (Go A.S. et al., 2009). Серед хворих на ІХС, за даними дослідження Heart and Soul Study, при ШКФ <62 мл/хв/1,73 м² поширеність ФП у 3 рази вища, ніж при ШКФ >79 мл/хв/1,73 м², у хворих із відношенням альбумін/креатинін у сечі >15 мг/г частота розвитку ФП у 4 рази вища, ніж при відношенні альбумін/креатинін <7 мг/г (McManus D.D. et al., 2009).

Отже, взаємозв’язок між ФП та нирковою дисфункцією у хворих на ХСН ІГ потребує особливої уваги. В основі зазначених зв’язків, з одного боку, може бути активізація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи із затримкою натрію, рідини, дилатацією передсердь та розвитком ФП (McManus D.D. et al., 2009). З  іншого боку, при ФП у нирках знижується експресія нейтральних ендопептидаз та збільшується виділення фактора некрозу пухлини-β, що може стимулювати розвиток фіброзу, запалення і призводити до порушення функції (Bukowska A. et al., 2008). Окрім того, згідно з проведеним нами дослідженням, зниження кровотоку у хворих на ХСН з ФП може пояснювати і зниження ниркової функції.

Висновки

У хворих на ХСН ІГ наявність ФП супроводжується більш вираженим зниженням ШКФ, суттєвим підвищенням рівнів NT-proBNP, ММП-9, ТІМП-1, ЦисС. Структурно-геометричне ремоделювання серця характеризується підвищенням ІОЛП, ІММ ЛШ, ТЛА_сист. та зниженням ФВ ЛШ. Встановлено взаємозв’язки між ІОЛП та маркерами фіброзу (ТІМП-1, ММП-9), а також між ТІМП-1 та ШКФ, ЦисС.

Перспективним є подальше вивчення прогностичного значення виявлених порушень, оцінка динамічних змін під впливом сучасного медикаментозного лікування з метою розроблення стратегії уповільнення розвитку ХСН та хронічної хвороби нирок.

Список використаної літератури

• Воронков Л.Г., Амосова К.М., Багрій А.Е. та ін. (2012) Рекомендації з діагностики та лікування хронічної серцевої недостатності. Серцева недостатність, 3: 60–96.
• Драпкина О.М., Емельянов А.В. (2013) Предсердный фиброз — морфологическая основа фибрилляции предсердий. Рацион. фармакотер. кардиол., 9(4): 417–419.
• Сipollone F., Fazia M., Mincione G. et al. (2004) Increased expression of transforming growth factor-beta1 as a stabilizing factor in human atherosclerotic plaques. Stroke, 35(10): 2253–2257.
• Bukowska A., Lendeckel U., Krohn A. et al. (2008) Atrial fibrillation down-regulates renal neutral endopeptidase expression induces profibrotic pathways in kidney. Europace, 10(10): 1212–1217.
• Cowie M.R., Komajda M., Murray-Thomas T. et al. (2006) Prevalenceandimpactof worsening renal functioninpatientshospitalizedwith decompen­satedheartfailure: results of the prospective outcomes study in heart failure (POSH). Eur. Heart J., 27(10): 1216–1222.
• Go A.S., Fang M.C., Udaltsova N. et al. (2009) Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on riskof thromboembolism in atrial fibrillation: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation, 119(10): 1363–1369.
• Hillege H.L., Girbes A.R., de Kam P.J. et al. (2000) Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation, 102(2): 203–210.
• Huxley R., Lopez F., MacLehose R. et al. (2013) Novel Association between Plasma Matrix Metalloproteinase-9 and Risk of Incident Atrial Fibrillation in a Case-Cohort Study: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Plos ONE, 8(3): e59052.
• Iguchi Y., Kimura K., Kobayashi K. et al. (2008) Relation of atrial fibrillation to glomerular filtration rate. Am. J. Cardiol., 102(8): 1056–1059.
• McManus D.D., Corteville D.C., Shlipak M.G. et al. (2009) Relation of kidney function and albuminuria with atrial fibrillation (from the Heart and Soul Study). Am. J. Cardiol., 104(11): 1551–1555.
• Menezes A., Lavie C., Dinicolantonio J. et al. (2013) Atrial fibrillation in the 21^st century: a current understanding of risk factors and primary prevention strategies. Mayo Clin. Proc., 88(4): 394–409.
• Smith G.L., Vaccarino V., Kosiborod M. et al. (2003) Worsening renal function: what is a clinically meaningful change in creatinine during hospitalization with heart failure? J. Card. Fail., 9(1): 13–25.
• Sonmez O., Ertem F.U., Vatankulu M.A. et al. (2014) Novel fibro-inflammation markers in assessing left atrial remodeling in non-valvular atrial fibrillation. Med. Sci. Monit., 20: 463–470.
• Sud M., Tangri N., Pintilie M. et al. (2014) ESRD and death after heart failure in CKD. J. Am. Soc. Nephrol., 26(3): 715–722.
• Wang W., Zhang H.T., Yang X.L. (2013) Effect of matrix metalloproteinase and their inhibitors on atrial myocardial structural remodeling. J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown), 14(4): 265–269.
• Watanabe H., Watanabe T., Sasaki S. et al. (2009) Close bidirectional relationship between chronic kidney disease and atrial fibrillation: the Niigata preventive medicine study. Am. Heart J., 158(4): 629–636.
• Zoni-Berisso M., Lercari F., Carazza T., Domenicucci S. (2014) Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin. Epidemiol., 6: 213–220.

Адреса для листування:
Лашкул Дмитро Андрійович
69000, Запоріжжя, вул. Перемоги, 78
Запорізький державний медичний
університет, кафедра внутрішніх хвороб № 1
E-mail: [email protected]

Одержано 03.03.2015