Эффективность пролонгированной лекарственной формы мельдония (Тризипин® лонг) у пациентов с ишемической болезнью сердца

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), несмотря на достигнутые успехи в лечении и профилактике, остается ведущей причиной смертности в Украине, что определяет необходимость дальнейшего поиска повышения эффективности лечения пациентов с этой патологией (Доценко Н.Я. и соавт., 2011; Task Force Members, Montalescot G. et al., 2013; Пархоменко А.Н., 2014).

Ишемия и каскад связанных с ней патологических реакций определяют модуляцию энергетического метаболизма как патогенетически целесообразную мишень в лечении пациентов с ИБС. Цитопротекторный эффект реализуется, в отличие от антиангинальных препаратов гемодинамического действия, путем оптимизации процессов образования и расхода энергии. В широком спектре разрабатываемых модуляторов энергетического обмена миокарда в настоящее время наиболее широко применяют фармакологические средства, повышающие снабжение миокарда глюкозой (инсулин, калия хлорид/декстроза), тормозящие β-окисление свободных жирных кислот (СЖК) (триметазидин), блокирующих карнитин-пальмитиновый комплекс (мельдоний, этомоксир) (Ена Л.М. и соавт., 2006, Мойбенко А.А. и соавт., 2008).

Мельдоний, структурный аналог карнитина, обратимо ингибирует активность γ-бутиробетаингидроксилазы, катализирующей конверсию γ-бутиробетаина в карнитин. С одной стороны, в условиях ограни­чения продукции карнитина снижается карнитинзависимый транспорт СЖК в митохондрии клеток мышечной ткани, соответственно уменьшается интенсивность β-окисления длинноцепочечных СЖК при интактности окисления короткоцепочечных СЖК, компенсаторно увеличивается окислительное фосфорилирование глюкозы (Дзервен В., 2010; Лутай М.И. и соавт., 2014). С другой стороны, повышение концентрации γ- бутиробетаина, эфиры которого являются агонистами ацетилхолиновых рецепторов, обусловливает стимуляцию выработки оксида азота, в том числе клетками сосудистого эндотелия, что сопровождается каскадом эффектов, благоприятных в условиях атеросклеротического и гипертензивного поражения сосудов (Hanaki Y. et al., 1989; Калвиньш И.Я., 2002, Ермакович И.И., 2012).

Имеющиеся сегодня эксперименталь­ные и клинические данные определяют широкие возможности применения мельдония при сердечно-сосудистых заболеваниях. С улучшением энергообеспечения миокарда и функции сосудистого эндотелия связывают эффективность применения препарата в комплексном лечении при ИБС, хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, периферических заболеваниях сосудов (Суслина З.А. и соавт., 2005; Гордеев И.Г. и соавт., 2009; Дзерве В., 2010; Михин В.П. и соавт., 2010; Сиренко Ю.Н., 2012).

Востребованность мельдония в качестве средства цитопротекторной терапии определяет разработку инновационных форм препарата, позволяющих поддерживать постоянную концентрацию действующего вещества в крови и уменьшить кратность приема. Пролонгированная лекарственная форма мельдония Тризипин^® лонг, разработанная отечественной научно-производственной фирмой «Микрохим» с использованием современных технологий, обеспечивает равномерное высвобождение действующего вещества в течение 12–16 ч. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 5–6 ч после приема препарата и постепенно снижается в течение последующих 18–20 ч, оставаясь в пределах терапевтического диапазона.

Цель исследования — изучить клиническую эффективность пролонгированной формы мельдония (Тризипин^® лонг) у пациентов с хронической ИБС.

Объект и методы исследования

В открытое рандомизированное конт­ролируемое с параллельными группами исследование включили 150 пациентов (средний возраст — 60,5±0,3 года) с хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса (ФК), верифицированным на основании рекомендаций Украинского общества кардиологов (Лутай М.И. и соавт., 2014).

Критериями включения в исследование были: подписание пациентом информированного письменного согласия на участие в исследовании; применение стандартной терапии в течение не менее 3 мес до включения в исследование; наличие не менее 4 ангинальных приступов в неделю; применение не менее10 таблеток нитроглицерина в неделю; достижение целевого уровня артериального давления (АД) при офисном измерении: систолического АД (САД) <140 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) — <90 мм рт. ст.; наличие клинически позитивного теста с физической нагрузкой на велоэргометре (ВЭМ).

Критериями исключения были: наличие других сопутствующих заболеваний и состояний, способных повлиять на результаты исследования, клинически значимые изменения лабораторных анализов, применение любых других метаболических препаратов.

Пациенты получали стандартную терапию, включавшую ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы β-адренорецепторов и/или антагонисты кальция, статины, антиагреганты (ацетилсалициловую кислоту в дозе 75 мг/сут). Для купирования приступа стенокардии назначали нитроглицерин в форме таблеток для суб­лингвального применения по 0,0005 г.

Испытуемых распределили согласно схеме рандомизации на три группы по 50 человек:

• 1-я (контрольная) — продолжили применение базисной терапии;
• 2-я (референтная) дополнительно принимали мельдоний (Милдронат^®, «Гриндекс», Латвия) в дозе 500 мг 2 раза в сутки;
• 3-я (основная) — дополнительно принимали мельдоний с медленным высвобождением (Тризипин^® лонг, «Микрохим», Украина) 1000 мг 1 раз в сутки.

Курс лечения составил 28 дней.

Сформированные группы были сопоставимы по основным параметрам (табл. 1).

Использовали клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Регистрацию жалоб пациента, объективное обследование, измерение АД и ЧСС, учет возникших побочных эффектов проводили на этапе скрининга; рандомизации; на 7; 14; 21 и 28-е сутки исследования.

Учет количества приступов стенокардии и количества принимаемого нитроглицерина за неделю проводили на основании анализа дневника пациента.

Электрокардиограмму (ЭКГ) в покое и при физической нагрузке на ВЭМ регистрировали на аппаратно-программном комплексе «Megacart» с ВЭМ «ЕМ 940» («Siemens», Германия), программная версия 4.8, в режиме 3-минутной ступенчато возрастающей непрерывной нагрузки с начальной мощностью 25 Вт. Определяли общую продолжительность нагрузочного теста, достигнутую пороговую мощность, объем выполненной работы (ОВР), время до появления ангинозного приступа и ишемической депрессии сегмента ST, глубину ишемической депрессии сегмента ST на пике нагрузки, время восстановления исходной ЭКГ. Интенсивность болевого ангинозного приступа оценивали в баллах по 3-балльной шкале (Weiner D. et al., 2006). Для оценки качества жизни (КЖ) использовали Европейский опросник оценки качества жизни (European Quality of Life Questionnaire — EQ-5D). Опросник включал 5 вопросов, оцениваемых по 3-балльной шкале и отражающих: подвижность — А; самообслуживание — B; активность в повседневной жизни — C; боль или дискомфорт — D; беспокойство или депрессия — E. КЖ оценивали на основании суммы полученных баллов.

Лабораторные исследования включали общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, проводимые по стандартным методикам в клинической лаборатории ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины».

ВЭМ, лабораторные исследования и заполнение опросника EQ-5D выполняли на этапе скрининга и после окончания курса терапии.

Основными критериями эффективности терапии считали: снижение частоты приступов стенокардии и количества принятого нитроглицерина за неделю; увеличение продолжительности нагрузочного теста.

В качестве дополнительных критериев использовали: время до появления ангинозного приступа; длительность и интенсивность болевого синдрома; величину максимальной депрессии сегмента ST на ЭКГ во время физической нагрузки; улучшение субъективной оценки состояния здоровья пациентов.

Переносимость лечения оценивали на основании зарегистрированных в период исследования побочных эффектов.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows». Для сравнения групп по количественным показателям использовали критерий Стьюдента для независимых выборок, критерий Манна — Уитни или двухфакторный дисперсионный и ковариационный анализ. Для категориальных показателей — критерий χ² Пирсона. Определяли разность долей положительных результатов и оценивали для них 95% доверительный интервал. Уровень значимости считали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Число эпизодов стенокардии и принятого нитроглицерина являются важными характеристиками не только тяжести клинического течения ИБС, но и эффективности терапии. Об антиангинальной активности мельдония свидетельствует уменьшение количества ангинозных эпизодов и принятых таблеток нитроглицерина. Дополнительный, статистически значимый, антиангинальный эффект по сравнению с группой контроля зарегистрирован в обеих группах участников, принимавших мельдоний — основной и референтной (табл. 2).

Результаты ВЭМ демонстрируют повышение толерантности к физической нагрузке в условиях дополнительного назначения модулятора энергетического обмена мельдония как в обычной, так и пролонгированной форме (табл. 3).

Установлено статистически значимое увеличение длительности ВЭМ в группе пациентов, принимавших Тризипин^® лонг, и в референтной группе (на 9,2±0,8 и 8,9±1,0% соответственно), повышение пороговой мощности (на 10,4±1,6 и 8,9±2,0% соответственно) и ОВР (на 14,9±2,5 и 13,7±2,1% соответственно) при отсутствии подобной динамики в контрольной группе.

Дополнительное включение в схему лечения препаратов Тризипин^® лонг и Милдронат^® сопровождалось статистически значимым в сравнении с контролем увеличением (на 22,4±3,5 и 19,8±4,2 с соответственно) временных интервалов до появления ангинозной боли, сокращением на 0,6±0,1 и 0,48±0,08 балла соответственно интенсивности болевого ангинозного приступа, уменьшением на 0,19±0,04 и 0,13± 0,03 мм соответственно глубины ишемической депрессии сегмента ST на высоте пороговой нагрузки и укорочением времени восстановления ЭКГ на 48,3±12,2 и 38±10,0 с соответственно.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного применения мельдония как фармакологического средства, демонстрирующего отчетливый антиангинальный и антиишемический эффект у лиц с ИБС, стабильной стенокардией напряжения. При однотипности отмеченных сдвигов в исследуемой и референтной группах необходим специальный анализ для получения ответа на вопрос: имеет ли пролонгированная форма мельдония иные преимущества, помимо удобства применения и связанного с этим повышения приверженности лечению?

Известно (и подтверждено клиническим опытом и данными специальных исследований) о существенной вариабельности ответных реакций на применяемые в лечении пациентов с ИБС антиангинальные препараты гемодинамического действия. В полной мере это относится и к препаратам, модулирующим энергетический обмен миокарда. Этот феномен отмечен в международном мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании MILSS II по оценке эффективности мельдония в лечении ИБС (Dzerve V. et al., 2010).

В проведенном нами исследовании отмечены индивидуальные различия в наличии и выраженности антиангинального и антиишемического эффектов, анализируемых на основе частоты положительного ответа по основным и дополнительным переменным (табл. 4). Представленные данные свидетельствуют, что большинство пациентов контрольной группы не отреагировали дальнейшим уменьшением количества приступов стенокардии и принятого нитроглицерина (64 и 72% соответственно). Наиболее благоприятно выглядела группа лиц с ИБС, находившихся на лечении препаратом Тризипин^® лонг: лишь 10% пациентов не отвечали уменьшением числа ангинозных приступов и 8% продолжали принимать нитроглицерин в первоначальной дозе. В то же время в референтной группе количество не ответивших (26%) было достоверно выше, чем в группе принимавших Тризипин^® лонг.

Стратификация пациентов в зависимости от выраженности прироста толерантности к физической нагрузке показала, что предусмотренное протоколом исследования увеличение длительности нагрузочного теста на ≥30 с регистрировали у 88% пациентов, принимавших Тризипин^® лонг, и у 64% пациентов референтной группы, что достоверно выше в сравнении с контрольной группой (6%). Сравнение референтной и исследуемой групп по параметру «Увеличение времени нагрузочного теста на ≥30 с» показало статистически значимое превышение по частоте положительных ответов в группе участников, принимавших Тризипин^® лонг.

Повышение эффективности лечения в группе принимавших Тризипин^® лонг отмечено и при анализе дополнительных переменных, определенных в исследовании. Значимые различия при сравнении с конт­рольной группой выявлены в отношении увеличения времени до появления ангинозного приступа, уменьшения интенсивности и длительности болевых ощущений, глубины ишемической депрессии сегмента ST во время физической нагрузки. Суммарный положительный эффект по данным критериям в группе принимавших Тризипин^® лонг оказался достоверно выше также в сравнении с пациентами, принимавшими Милдронат^®.

Антиангинальная и антиишемическая активность мельдония ассоциируется с улучшением КЖ пациентов с ИБС. Данные опросника EQ-5D показали наличие проблем в категориях «Подвижность», «Активность в повседневной жизни», «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия». После лечения у пациентов контрольной группы значимой динамики суммарного тестового уровня показателя EQ-5D не выявлено, тогда как в группе принимавших Тризипин^® лонг и референтной группе отмечено его достоверное снижение в среднем на 16 и 11% соответственно, что свидетельствует о повышении КЖ этой категории больных под влиянием лечения мельдонием.

Снижение суммарного балла EQ-5D связано с положительными изменениями в ответах пациентов в категориях «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия». Так, если до лечения >90% пациентов в совокупной выборке испытывали умеренную боль или дискомфорт и у 10% пациентов отмечены выраженные болевые ощущения, то после лечения в основной и референтной группе выраженных болевых ощущений не зарегистрировано. У 42% пациентов, принимавших Тризипин^® лонг, отмечено отсутствие боли или дискомфорта, что сопоставимо с результатами, полученными в группе препарата Милдронат^®, где подобную динамику отмечали у 34% пациентов.

Наряду со снижением степени болевых расстройств в обеих группах отмечено уменьшение выраженности тревоги и депрессии. До лечения лишь около 20% больных в совокупной выборке не испытывали тревожных симптомов; >70% испытывали умеренную, а >8% — выраженную тревогу и депрессию. После лечения отсутствие тревоги и депрессии отмечено у 66% пациентов, принимавших Тризипин^® лонг, и 44% — участников референтной группы; умеренную тревогу и депрессию испытывали 34 и 56% пациентов соответственно. Отметим, что доля пациентов, отмечавших уменьшение депрессивного состояния на фоне лечения, была выше в группе, получавшей Тризипин^® лонг, по сравнению с референтной группой принимавших Милдронат^® (χ²=4,9; р=0,03).

В исследуемых выборках проанализирована частота и доля больных, у которых показатель КЖ вырос на >25% (см. табл. 4). Установлены статистически значимые различия по данному показателю как между контрольной и основными группами, так и между принимавшими Тризипин^® лонг и референтной группой.

Таким образом, результаты изучения антиангинальной, антиишемической активности, КЖ позволяют сделать вывод о превышающей эффективности терапии с дополнительным применением мельдония в сравнении со стандартной терапией. Данные сравнительного анализа количества приступов стенокардии, принятого нитроглицерина и длительности нагрузочного теста свидетельствуют о превышающей эффективности пролонгированной формы мельдония (Тризипин^® лонг) в сравнении с препаратом Милдронат^®.

При анализе переносимости отмечено, что терапия с применением как исследуемого препарата Тризипин^® лонг, так и референтного препарата Милдронат^® хорошо переносилась пациентами. За весь период лечения не зарегистрировано серьезных побочных и нежелательных реакций и изменений лабораторных анализов, связанных с применением препаратов. Динамика жалоб пациентов представлена в табл. 6.

Наиболее часто пациенты всех групп жаловались на головную боль. Вторыми по частоте возникновения были жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта — незначительные по выраженности болевые ощущения в животе, тошнота. Отметим, что указанные симптомы были не интенсивными, носили кратковременный характер и не требовали приема препаратов для их купирования, отказа от приема исследуемых препаратов и проходили самостоятельно.

При изучении витальных функций — динамики АД и ЧСС — установлены определенные групповые различия. В контрольной группе достоверно чаще регистрировали повышение как САД, так и ДАД (учитывали повышение/снижение САД на ≥10, ДАД — на ≥5 мм рт. ст.). Обратная тенденция отмечена при дополнительном применении мельдония — более часто и выражено снижалось ДАД. Так, сдвиг ДАД в сравнении с исходным уровнем составил в группе принимавших Милдронат^® — 1,6±0,7 мм рт. ст. (р=0,65), Тризипин^® лонг –3,3±0,8 мм рт. ст. (p=0,03). Этот эффект следует рассматривать как положительный с учетом того, что у всех участников исследования имела место артериальная гипертензия. Отметим, что незначительное снижение ДАД, коррелирующее с улучшением эндотелиальной функции и повышением биодоступности оксида азота, отмечено и в других исследованиях эффективности мельдония в условиях коморбидности ИБС, метаболического синдрома и гипертонической болезни (Лутай М.И. и соавт., 2014; Митченко О.І. та співавт., 2014).

Выводы

1. Модулятор энергетического метаболизма Тризипин^® лонг (мельдоний) проявляет антиангинальную активность на фоне стандартной терапии у пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК: после 4 нед приема препарата в дозе 1000 мг/сут отмечено уменьшение количества ангинозных приступов на 27%, уменьшение количества принятого нитроглицерина на 33%.

2. Дополнительное применение препарата Тризипин^® лонг сопровождалось статистически значимым повышением толерантности к физической нагрузке: увеличением продолжительности нагрузочного теста, мощности пороговой нагрузки, ОВР, удлинением временных интервалов до появления ангинозной боли и ишемической депрессии сегмента ST, уменьшением интенсивности болевого ангинозного приступа, глубины ишемической депрессии сегмента ST на высоте пороговой нагрузки, укорочением периода реституции.

3. Повышение эффективности лечения пациентов с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК путем дополнительного применения препарата Тризипин^® лонг ассоциировано с улучшением КЖ: повышением суммарного тестового показателя опросника EQ-5D на 15% за счет положительной динамики в категориях «Боль или дискомфорт» и «Беспокойство или депрессия».

4. У лиц с ИБС, стабильной стенокардией напряжения II–III ФК, ассоциированной с артериальной гипертензией, Тризипин^® лонг потенцирует действие антигипертензивных средств: по сравнению со стандартной терапией снижение САД составило 1,4±0,6 мм рт. ст.; ДАД — 3,3±0,8 мм рт. ст. (p<0,05).

5. Пролонгированная лекарственная форма мельдония (Тризипин^® лонг), наряду с удобством применения и повышением комплаенса, по сравнению с неретардной формой демонстрирует превышающую эффективность по:

• частоте положительного ответа в категориях «Количество приступов стенокардии» (χ²=6,3; р=0,04), «Количество таблеток потребляемого нитроглицерина» (χ²=5,8; р<0,05), «Длительность нагрузочного теста» (χ²=7,9; р=0,004);
• антиангинальной и антиишемической активности;
• повышению толерантности к физической нагрузке;
• улучшению КЖ.

Меньшая индивидуальная вариабельность определяет увеличение количества пациентов, реагирующих положительной динамикой на лечение препаратом Тризипин^® лонг.

Список использованной литературы

• Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. (2009) Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната. РКЖ (Российский кардиологический журнал), 2(76): 54–58.
• Дзервен В. (2010) Новые возможности в лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий: результаты исследования MI&CI. Ліки України, 8(144): 99–101.
• Доценко Н.Я., Доценко Я.Н., Герасименко Л.В., Яценко О.В. (2011) Гипертрофия левого желудочка и атеросклероз. Артериальная гипертензия, 1(15): 21–29.
• Ена Л.М., Чаяло П.П., Христофорова А.М. (2006) Механизмы действия и перспективы применения препаратов для метаболической терапии ИБС. Укр. кардиол. журн., 5: 100–106.
• Ермакович И.И. (2012) Место мельдония в коррекции эндотелиальной дисфункции. Здоров’я України, 5: 41.
• Калвиньш И.Я. (2002) Милдронат и триметазидин: сходство и различия. Terra Medica, 3: 1–3.
• Лутай М.I, Волков В.І., Коваль О.А. та ін. (2014) Рекомендації з діагностики та лікування стабільної стенокардії. Київ, 48 с.
• Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Товстуха В.В. и др. (2014) Оценка антиангинальной эффективности мельдония (Тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения. Укр. мед. часопис, 4(102): 50–53 (http://www.umj.com.ua/article/77176).
• Митченко О.І., Романов В.Ю., Іллюшина Г.Я. (2014) Оптимізація лікування пацієнтів із метаболічним синдромом та гіпертонічною хворобою із застосуванням Тризипину (мельдонію). Укр. мед. часопис, 2(100): 52–54 (http://www.umj.com.ua/article/73505).
• Михин В.П., Хлебодаров Ф.Е. (2010) Перспективы применения милдроната у больных сердечно-сосудистой патологией. РКЖ (Российский кардиологический журнал), 4(84): 83–92.
• Мойбенко А.А., Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 520 с.
• Пархоменко А.Н. (2014) Ишемия в фокусе новых европейских рекомендаций по лечению ИБС 2013 года: взгляд эксперта. Здоров’я України, 4(329): 26–27.
• Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д., Михеев К.В. (2012) Сравнительная эффективность Тиатразолина и мельдония у больных стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса: результаты проспективного открытого сравнительного рандомизированного параллельного исследования. Артерериальная гипертензия, 2(22): 19–32.
• Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А. и др. (2005) Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность Милдроната. Фарматека, 13: 99–104.
• Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakov Yu., Oganov R. (2010) Mildronate improves the exercise tolerance in patients with stable angina: results of a long term clinical trial. Seminars in Cardiovascular. Medicine, 16(3) (http://www.grindeks.lv/mce/uploads/mici.pdf).
• Hanaki Y., Sugiyama S., Ozawa T. (1989) Effect of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 64(1): 157–160.
• Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. (2013) 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J., 34(38): 2949–3003.
• Weiner D.K., Sakamoto S., Perera S., Breuer P. (2006) Chronic low back pain in older adults: prevalence, reliability, and validity of physical examination findings. J. Am. Geriatr. Soc., 54(1): 11–20.

Адрес для переписки:
Христофорова Анна Михайловна
04114, Киев, ул. Вышгородская, 67
ГУ «Институт геронтологии имени
академика Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»,
отдел клинической и эпидемиологической кардиологии
E-mail: [email protected]