Порушення метаболізму міристинової кислоти як можлива патогенетична ланка ішемічної хвороби серця

Вступ

Гемостаз забезпечує нормальне функціонування серцево-судинної системи. Його ефективність залежить від стану стінок судин, функції тромбоцитів та коагуляційної системи крові. Оптимальною моделлю для аналізу системи тромбогенезу є саме тромбоцити, що обґрунтовано низкою положень:

• тромбоцити — інтегральна частина фізіологічної відповіді на ушкодження судинної стінки;
• вони можуть модулювати статус різних ланок системи коагуляції, ендотелію та сполучної тканини (система факторів росту);
• тромбоцити є тригерами запальної відповіді в місці ушкодження за рахунок експресії Р-селектину, СD40, звільнення серотоніну і гістаміну, тромбоксану А₂ тощо;
• вони є мішенню системних і локальних регуляторів, тобто можуть відображати реактивність організму (Барінов Е.Ф. та співавт., 2012).

Ліпіди відіграють важливу роль у життєдіяльності організму, оскільки виступають основними структурними компонентами мембрани клітини, служать головним джерелом і, водночас, утворюють резерв енергетичного матеріалу (Лизогуб В.Г. та співавт., 2009а). Жирова тканина — це місце утворення гормону лептину, який регулює енергетичний обмін, впливає на апетит, масу тіла, функції репродуктивної, серцево-судинної та імунної систем (Jéquier E., 2002). Жирні кислоти (ЖК), що входять до складу жирової тканини, виступають компонентами біологічних мембран, беруть участь у реакціях сигнальної транс­дукції, екзо- та ендоцитозу, фіксації білків у фосфоліпідному бішарі. Вони також є чутливим субстратом для вільнорадикального окиснення (Nakamura M.T., Nara T.Y., 2004; Соколова Л.І., 2009; Кірсанова М.П. та співавт., 2011). Насичені ЖК (НЖК) запобігають окисненню ліпідів мембран клітини, підвищують поріг токсичної дії отруйних речовин (Зубар Н.М., 2010). Ліпіди, багаті на НЖК, що містяться у ліпопротеїдах низької щільності (ЛПНЩ) — один із факторів розвитку атеросклерозу і, відповідно, ішемічної хвороби серця (ІХС). Відомо, що лауринова, міристинова (МК) і пальмітинова — це ЖК, які визначають вплив насичених жирів на підвищення рівня холестеролу. Вони ж становлять 70% усього вмісту ЖК у більшості реальних харчових раціонів жителів країн Європи. Серед цих НЖК найважливішу роль щодо підвищення вмісту холестеролу в ЛПНЩ та його зниження у ліпопротеїдах високої щільності відіграє МК (Смоляр В.І., 2003; Tada M. et al., 2009).

Підвищена увага до метаболізму МК зумовлена результатами численних наукових досліджень останніх років, що описують явище розвитку дисбалансу вищих ЖК при різних захворюваннях саме за рахунок МК. В умовах патології її відносний вміст достовірно підвищується порівняно з фізіо­логічними нормами або ж вона з’являється в тих середовищах, де в нормі відсутня (Винокурова О.М., 2001; Яніцька Л.В. та співавт., 2005; Гарник Т.П., Білоусова І.В., 2007; Ільницький Р.І., 2007; 2012; Карлова О.О. та співавт., 2008; Гирін В.В., 2009; Дворщенко К.О. та співавт., 2009; Лизогуб В.Г., 2009а; Желєзнякова Н.М., Брюзгіна Т.С., 2012; Починок Т.В., 2013). Наразі відомо, що в організмі здорової людини МК переважно знаходиться в жирових депо, молоці та молозиві, пародонтальних карманах та мембранах еритроцитів (Ballard S. аt al. 1998; Винокурова О.М., 2001; Рамбурн С.М. та співавт., 2009; Сергеєва І.Є., Брюзгіна Т.С., 2011).

Дані літератури щодо метаболізму МК досить суперечливі. Незважаючи на безапеляційність фактів ролі МК у регуляції рівня холестеролу (Смоляр В.І., 2003; Tada M. et al., 2009), в експерименті з хом’яками, дієта яких включала МК, спостерігали його позитивну регресію (Tada M. et al., 2009). Також на користь МК свідчать дані про те, що вона, і меншою мірою — пальмітинова кислота, стимулюють активацію ендотеліальної синтази оксиду азоту (Zhu W., Smart E.J., 2005). Внаслідок цього відбувається синтез циклічного гуанозинмонофосфату і активація розчинної гуаніл­атциклази, що викликає розслаблення гладких м’язів судин. Проте МК стимулює ендотеліальну адгезію клітин через CD36-шлях, у тому числі адгезію тромбоцитів через змішані CD36-рецептори, що спричиняє тромбоутворення в судинах (Isenberg J.S. et al., 2007). МК викликає порушення функціонування кальційактивованих калієвих каналів великої провідності (Slo1) кардіоміоцитів, що зумовлює сповільнення процесів деполяризації та реполяризації в міокарді. МК стабілізує кінази, ферменти, що беруть участь в синтезі важливих для організму людини біологічно активних речовин, зв’язуючись із гідрофобною кишенею A-спіралей, або безпосередньо взаємодіючи з ядром білка (Alioua A. et al., 2011).

МК полегшує прикріплення віруса Епштейна — Барр до клітинних мембран, сприяючи його персистуванню в організмі людини (Chiu Y.F et al., 2012). Наукові дослідження свідчать про те, що вірус останнього є фактором ризику розвитку атеросклерозу (Амвросьева Т.В. и соавт., 1995; Щербакова М.Ю. и соавт., 1999).

Весь жирнокислотний спектр (ЖКС) фосфоліпідів мембран тромбоцитів у пацієнтів зі стабільним та нестабільним перебігом ІХС описано в публікаціях В.Г. Лизогуба та співавторів (2009б; в). У цих роботах проаналізовано можливі причинно-наслідкові зв’язки між метаболізмом МК і розвит­ком ІХС.

Мета проведеного нами дослідження — вивчення відносного вмісту МК у фосфоліпідах мембран тромбоцитів пацієнтів зі стабільною (СС) та нестабільною стенокардією (НС).

Об’єкт і методи дослідження

Нами обстежено 101 особу віком 41– 66 років, що були розподілені на три групи:

• 1-ша (контрольна), до якої увійшли 18 практично здорових осіб;
• 2-га, до якої увійшов 31 пацієнт зі СС напруження ІІ–ІІІ функціонального класу (ФК);
• 3-тя, яку становили 52 особи із НС.

У 48 пацієнтів діагностовано артеріальну гіпертензію. У пацієнтів із НС обстеження починали у середньому через 4,1±3,2 доби після госпіталізації. Діагноз встановлювали на підставі наказу Міністерства охорони здоров’я України від 03.07.2006 р. № 436 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія».

В обстеження не включали хворих із:

• хронічною серцевою недостатністю ІІБ–ІІІ стадії;
• миготливою аритмією;
• супутніми захворюваннями у стадії декомпенсації;
• онкологічною патологією;
• захворюваннями опорно-рухового апарату.

Як об’єкт дослідження використовували тромбоцити у плазмі крові. Газохроматографічний аналіз спектра ЖК ліпідів здійснювали на газовому хроматографі «Цвет-500» («Спецмедтех», Росія) із полум’яно-іонізаційним детектором в ізотермічному режимі. У ЖКС фосфоліпідів мембран тромбоцитів ідентифіковано 10 найбільш інформативних ЖК: МК, пентадеканову, пальмітинову, пальмітоолеїнову, маргаринову, стеаринову, олеїнову, лінолеву, ліноленову, арахідонову. Кількісну оцінку ЖКС ліпідів здійснювали за методом нормування площин піків метильованих похідних ЖК і визначали їхній вміст у відсотках.

Результати обробляли за стандартною статистичною методикою з урахуванням критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Результати дослідження свідчать, що для ЖКС фосфоліпідів мембран тромбоцитів здорових осіб характерна відсутність МК, а також пентадеканової та маргаринової НЖК. У ЖКС переважали пальмітинова та стеаринова ЖК, сума відносного вмісту яких становила 52,6±1,4%. Спектр ненасичених ЖК представлений олеїновою, лінолевою і арахідоновою (табл. 1).

Результати дослідження ЖКС фосфоліпідів мембран тромбоцитів у хворих 2-ї та 3-ї груп свідчать, що МК виявляється як при стабільному, так і при нестабільному перебігу ІХС; достовірної різниці між показниками 2-ї та 3-ї груп немає (р>0,05) (табл. 2).

Висновки

Проаналізувавши дані літератури та результати власних досліджень, можна дійти висновку, що порушення балансу МК може зумовити розвиток нового чи поглиб­лення вже існуючого патологічного процесу на рівні клітини, впливаючи таким чином на процеси атерогенезу і розвит­ку ІХС.

Перспективи подальших досліджень потребують детальнішого вивчення метаболізму МК в умовах норми і патології.

Список використаної літератури

• Амвросьева Т.В., Вотяков В.И., Дьяконова О.В. (1995) Вирусы как фактор риска атеросклероза. Мед. новости, 2: 9–20.
• Афонина Г.Б., Куюн Л.А. (2000) Липиды, свободные радикалы, иммунный ответ. НМУ, Київ, 285 с.
• Барінов Е.Ф., Черній В.І., Сулаєва О.М. та ін. (2012) Від теорії дисфункції тромбоцитів до розробки методів молекулярної корекції судинного гомеостазу. Журн. НАМН України, 18(1): 8–19.
• Винокурова О.М. (2001) Стан показників ліпідного обміну і їх прогностичне значення у хворих на гострий вірусний гепатит В та його рецидиви. Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.13, Київ, 29 с.
• Гарник Т.П., Білоусова І.В. (2007) Жирнокислотний склад ліпідів печінки у щурів при експериментальній інсулінорезистентності. Суч. гастроентерологія, 2 (34): 35–38.
• Гирін В.В. (2009) Оцінка патологічного стану при ЦД 1 типу за допомогою визначення жирнокислотного спектру ліпідів слини. Наук. вісн. НМУ, 2: 93–96.
• Дворщенко К.О., Сенін С.А., Савко У.В., Остапченко Л.І. (2009) Жирнокислотний склад мітохондрій печінки щурів за умов етанолової виразки шлунку. Системна організація психофізіологічних та вегетативних функцій. Матеріали наук. конф., 12–14 квітня, Луцьк, с. 26–27.
• Желєзнякова Н.М., Брюзгіна Т.С. (2012) Жирнокислотний спектр ліпідів сироватки крові у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом. Суч. гастроентерологія, 2(64): 92–94.
• Зубар Н.М. (2010) Основи фізіології та гігієни харчування. Центр учб. л-ри, Київ, 336 с.
• Ільницький Р.І. (2007) Жирнокислотний спектр біологічних мембран та гемореологія у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень на тлі лікування фенспіридом. Укр. пульмонол. журн., 4: 48–52.
• Ільницький Р.І. (2012) Практичні аспекти застосування препарату фенспірид в лікуванні загострення хронічного обструктивного захворювання легень. Укр. пульмонол. журн., 4: 67–72.
• Карлова О.О., Гиріна О.М., Брюзгіна Т.С. та ін. (2008) Порівняльна характеристика змін жирнокислотного складу ліпідів плазми та еритроцитів крові у хворих на метаболічний синдром. Бук. мед. вісн., 12(1): 19–21.
• Кірсанова М.П., Товт-Коршинська М.І., Брюзгіна Т.С. (2011) Оцінка жирнокислотного спектра ліпідів сироватки крові та мембран еритроцитів у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у поєднанні з артеріальною гіпертензією. Укр. пульмонол. журн., 2: 52–54.
• Лизогуб В.Г., Артемчук О.О., Брюзгіна Т.С., Волошина О.О. (2009а) Зміни жирнокислотного складу тригліцеридів плазми крові у хворих на нестабільну стенокардію та їх динаміка під впливом статинів. Серце і судини, 3: 71–76.
• Лизогуб В.Г., Завальська Т.В., Халєд Ахмад Халіль Абу Сара, Брюзгіна Т.С. (2009б) Зміни жирнокислотного спектру ліпідів тромбоцитів у хворих з нестабільною стенокардією. Лік. справа. Врачеб. дело, 5–6: 62–64.
• Лизогуб В.Г., Завальська Т.В., Халєд Ахмад Халіль Абу Сара та ін. (2009в) Зміни жирнокислотного спектру ліпідів тромбоцитів у хворих із стабільною та нестабільною стенокардією. Лік. справа. Врачеб. дело, 7–8: 30–32.
• МОЗ України (2006) Наказ МОЗ України від 03.07.2006 р. № 436 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія» (http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20060703_436.html).
• Починок Т.В., Павленко О.В., Веселова Т.В. та ін. (2013) Стан ліпідного обміну у дітей пубертатного віку з недиференційованою дисплазією сполучної тканини. Междунар. журн. педиатр., акушер. и гинекол., 3(2): 28–36.
• Рамбурн С.М., Лизогуб В.Г., Артемчук О.О. та ін. (2009) Порушення метаболізму ліпідів мембран еритроцитів у хворих на метаболічний синдром та його медикаментозна корекція. Укр. наук.-мед. молод. журн., 2: 75­­­–77.
• Сергеєва І.Є., Брюзгіна Т.С. (2011) Порівняльна характеристика жирнокислотного спектру в діагностичних фізіологічних середовищах хворих на генералізований передонтит. Доповіді НАН України, 8: 183–188.
• Смоляр В.І. (2003) Аліментарні ефектори ліпідного обміну. Проблеми харчування, 1: 12–18.
• Соколова Л.І. (2009) Стан жирнокислотного метаболізму та ультраструктури клітинних мембран у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. Укр. пульмонол. журн., 3: 55–57.
• Щербакова М.Ю., Самыгина Г.А., Мурашко Е.В. (1999) Вирусная инфекция и атерогенез. Лечащий врач, 9: 10–14.
• Яніцька Л.В., Брюзгіна Т.С., Губський Ю.І. (2005) Жирнокислотний склад ліпідів головного мозку щурів при токсичному ураженні 1,2-дихлоретаном та введенні нікотинаміду. Суч. проблеми токсикології, 1: 11–15.
• Alioua A., Li M., Wu Y. et al. (2011) Unconventional myristoylation of large-conductance Ca²⁺-activated K⁺ channel (Slo1) via serine/threonine residues regulates channel surface expression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108(26): 10744–10749.
• Ballard S.A., Gingell C.J., Tang K. et al. (1998) Effects of sildenafil on the relaxation of human corpus cavernosum tissue in vitro and on the activities of cyclic nucleotide phosphodiesterase isozymes. J. Urol., 159(6): 2164–2171.
• Chiu Y.F., Sugden B., Chang P.J. et al. (2012) Characterization and intracellular trafficking of Epstein-Barr virus BBLF1, a protein involved in virion maturation. J. Virol., 86(18): 9647–9655.
• Isenberg J.S., Jia Y., Fukuyama J. et al. (2007) Thrombospondin-1 inhibits nitric oxide signaling via CD36 by inhibiting myristic acid uptake. J. Biol. Chem., 282(21): 15404–15415.
• Jéquier E. (2002) Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann. NY Acad. Sci, 967: 379–388.
• Nakamura M.T., Nara T.Y. (2004) Structure, function, and dietary regulation of delta6, delta5, and delta9 desaturases. Ann. Rev. Nutr., 24: 345–376.
• Tada M., Ichiishi E., Saito R. et al.(2009); Myristic acid, a side chain of phorbol myristate acetate (PMA), can activate human polymorphonuclear leukocytes to produce oxygen radicals more potently than PMA; J. Clin. Biochem. Nutr., 45(3): 309–314.
• Zhu W., Smart E.J. (2005) Myristic acid stimulates endothelial nitric-oxide synthase in a CD36- and an AMP kinase-dependent manner. J. Biol. Chem., 280(33): 29543–29550.

Адреса для листування:
Богдан Тетяна Вікторівна
01103, Київ, вул. Підвисоцького, 4 А
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця,
кафедра внутрішньої медицини № 4
E-mail: [email protected]