Оцінка ризику неефективності та модель прогнозування ефективності різних варіантів фармакотерапії аліскіреном і небівололом у пацієнтів із гіпертонічною хворобою

Вступ

Адекватна фармакотерапія при гіпертонічній хворобі (ГХ) завжди була непростим завданням, що зумовлено чисельністю варіантів ГХ, великою кількістю антигіпертензивних лікарських засобів із різноманітними механізмами дії. Завдяки надзвичайному значенню ролі симпатоадреналової (САС) і ренінангіотензинової (РАС) систем у патогенезі ГХ, модулятори активності САС і РАС вже понад 40 років є одними з найбільш застосовуваних антигіпертензивних лікарських засобів при первинній та вторинній артеріальній гіпертензії (АГ) (Жарінов О.Й., 2007; Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESН) и Европейского кардиологического общества (ESC), 2007; Elliott W.J., 2007; Андрєєв Є.В., 2008; Карпов Ю.А., 2008; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2008; Lee D.S. et al., 2009; Беловол А.Н., 2010).

Фармакологічне обмеження активності компонентів РАС забезпечується в основному трьома групами лікарських засобів: інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ), блокаторами ангіотензинових рецепторів 1-го типу та прямими інгібіторами реніну (ПІР) (Charlos M., Ferrario N., 2004; Ковалева О.Н., Шаповалова С.А., 2005; Коваленко В.М. и соавт., 2005; Fabris B., 2005; Wiens M. et al., 2006; Березин А.Е., 2009; Дзяк Г.В. и соавт., 2009).

Тривале застосування іАПФ і блокаторів ангіотензинових рецепторів призводить до розвитку «escape phenomenon» — зниження ефективності антигіпертензивного та органопротекторного впливів. ПІР (перший представник — аліскірен), сприяючих зниженню секреції ангіотензину II, почали розглядати як можливий спосіб досягнення повнішого контролю активності РАС та подолання «escape phenomenon» (Амосова Е.Н., 2006; Березин А.Е., 2009; Адашева Т.В. и соавт., 2011).

Контроль активності РАС за рахунок зниження синтезу реніну юкстагломерулярним апаратом нирок може здійснюватися також при застосуванні блокаторів β-адренорецепторів. У цьому плані великий інтерес становить ефективний антигіпертензивний лікарський засіб небіволол, який виявляє виняткову селективність до β₁-адренорецепторів. Досі не зроблено спроби комбінованого застосування аліскірену та небівололу. Така комбінація може дати ефективний результат у пацієнтів із ГХ при застосуванні цих лікарських засобів у мінімальних дозах (Мысниченко О.В., Коваль С.Н., 2009; Адашева Т.В. и соавт., 2011).

Мета дослідження — порівняльна оцінка ефективності лікування хворих на АГ при застосуванні аліскірену і небівололу у моно- та комбінованій медикаментозній терапії.

Об’єкт і методи дослідження

На І етапі проводили скринінгове обстеження 166 хворих на АГ віком 41–67 років з метою виявлення пацієнтів, які відповідали критеріям включення в дослідження та не мали критеріїв виключення. З різних причин 43 (25,9±3,4%) пацієнти із загальної кількості обстежених виключено з дослідження.

До початку ІІ етапу запропоновано дозовий режим комбінації аліскірен + небіволол (150 та 5 мг/добу відповідно).

У ІІ етапі взяли участь 123 пацієнтів із ГХ II стадії, яких розподілено на три групи для отримання:

• монотерапії аліскіреном (150–300 мг/добу) — 41 хворий (1-ша група);
• монотерапії небівололом (5–10 мг/добу) — 40 хворих (2-га група);
• комбінованої терапії аліскірен + небіволол (150 та 5 мг/добу відповідно) — 42 хворих (3-тя група).

Початкова доза аліскірену в 1-й групі становила 150 мг/добу, але в разі необхідності через 2 та 4 тиж лікування здійснювали титрування до 300 мг/добу. У 2-й групі початкова доза небівололу становила 5 мг/добу, а в разі недостатньої ефективності в той самий період, що й у 1-й групі, здійснювали титрування до 10 мг/добу. У 3-й групі дози аліскірену 150 мг/добу і небівололу 5 мг/добу були незмінними протягом усього періоду лікування.

Хворі здійснювали візити на 2; 4 та 8-му тижні лікування, під час яких проводили опитування, обстеження, вимірювання систолічного (САТ), діастолічного (ДАТ) артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (ЧСС).

Для проведення аналізу результатів дослідження застосовано методи біостатистики (Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2012). Для представлення результатів наводили значення середнього арифметичного (X–) та середньої помилки показників (m). У разі якісних ознак розраховували частоту прояву (%) та її стандартну помилку (m%). Для виявлення впливу методу лікування на показники, що характеризують стан хворого, застосовано дисперсійний аналіз (у разі нормального закону розподілу), критерій Краскела — Уолліса (у разі відмінності закону розподілу від нормального); для проведення парних порівнянь — методи множинних порівнянь (Лях Ю.Е. и соавт., 2006). Для визначення динаміки зміни показників застосовували критерії порівнянь для пов’язаних вибірок: критерій Стьюдента (у разі нормального закону розподілу), T-критерій Вілкоксона (у разі відмінності закону розподілу від нормального) (Лях Ю.Е. и соавт., 2006; Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2012). Для порівняння якісних ознак застосований критерій узгодженості Пірсона (χ²). Відмінність вважали статистично значущою при рівні значущості р<0,05. Для кількісної оцінки клінічного ефекту в роботі розраховували показник відношення ризиків (ВР) та його 95% довірчий інтервал (ДІ). При проведенні аналізу застосовували статистичний пакет MedStat (Петри А., Сэбин К., 2003; Лях Ю.Е. и соавт., 2006; Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2012).

Для оцінки ступеня впливу факторних ознак на ефективність лікування пацієнтів з АГ при застосуванні моно- та комбінованої медикаментозної терапії аліскірен + небіволол застосовано метод побудови логістичних моделей регресії (Петри А., Сэбин К., 2003; Казаков В.Н. и соавт., 2007).

Для оцінки адекватності математичних моделей прогнозування ефективності лікування розраховували показники площі під кривою операційних характеристик (ROC-крива). Якість побудованих моделей оцінювали їх чутливістю, специфічністю (Амосова Е.Н. 2006; Дзяк Г.В. и соавт., 2009) та показниками відношення правдоподібності (Likelihood Ratios — +LR та –LR). Для виявлення факторів, найбільшою мірою пов’язаних із ризиком неефективності лікування, застосовували метод покрокового відхилення факторних ознак (Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2012). Оцінку ступеня впливу факторних ознак проводили за показником відношення шансів (ВШ) (Лях Ю.Е. и соавт., 2006; Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., 2012). Побудову та аналіз моделей регресії проводили в пакеті MedCalc (MedCalc SoftWare bvba, 1993–2013).

Результати та їх обговорення

Показники САД хворих усіх груп до початку лікування свідчать про те, що цей рівень вищий на 21,5±0,3% за показник норми (139 мм рт. ст.) і на 29,9±1,0% — вищий за цільовий (130 мм рт. ст.); показники ДАТ хворих усіх груп вищі на 11,9±0,8 і 24,5±0,9% за показник норми (89 мм рт. ст.) і цільовий (80 мм рт. ст.) відповідно. Статистично значущої відмінності між групами за цими показниками не виявлено (p>0,05).

Оцінка антигіпертензивної ефективності всіх варіантів лікування показала, що протягом 8 тиж усі вони були ефективні. Антигіпертензивна монотерапія (1-ша та 2-га групи) протягом усього періоду спостереження (8 тиж) сприяла (відмінності статистично значущі; p<0,05): зниженню офісного САТ на 16,1±1,3 і 15,5±1,2% відповідно; офісного ДАТ — на 15,5±1,1 і 14,5±1,1% відповідно, а також забезпечувала досягнення нормотонічних показників (офісний САТ <140 мм рт. ст.; офісний ДАТ <90 мм рт. ст.) після 4 тиж лікування (табл. 1).

Найбільш ефективним із варіантів фармакотерапії в той самий термін у цього контингенту хворих була комбінація аліскірен + небіволол. Цей варіант фармакотерапії сприяв зниженню (p<0,05) показників офісного САТ і ДАТ на 18,8±1,2 та 18,6±0,9% відповідно; забезпечував досягнення нормотонічних показників офісного САТ і ДАТ після 2 тиж лікування (див. табл. 1).

Нами оцінено ризик неефективності фармакотерапії за показниками офісного САТ і ДАТ у всіх групах хворих. До початку лікування всі пацієнти 1; 2 та 3-ї груп мали підвищений показник офісного САТ. На 2-му тижні лікування у всіх групах відбулося статистично значуще (p<0,001) зниження цього показника (відмінність між групами не є статистично значимою), а на 4-му тижні у пацієнтів 3-ї групи значення показника офісного САТ були статистично значуще (p<0,05) нижчі, ніж у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп.

Аналогічно до початку фармакотерапії у пацієнтів усіх груп спостерігали підвищене значення показника офісного ДАТ із подальшим його зниженням у всіх групах (p<0,001) на 2-му тижні лікування. До кінця 4-го тижня лікування у пацієнтів 3-ї групи показник офісного ДАТ був статистично значимо (p<005) нижчим, ніж у пацієнтів 1-ї та 2-ї груп.

На рис. 1 наведено динаміку зниження САТ у трьох групах лікування (підвищеним тиском вважали рівень САТ ≥135 мм рт. ст.). При проведенні аналізу встановлено, що до 4-го тижня показники підвищеного тиску в 1-й та 2-й групах відзначали у 80,5±6,2 та 50,0±7,9% пацієнтів відповідно, а у 3-й групі частка пацієнтів із підвищеним тиском становила 25,6±6,7% (відмінність між групами статистично значима; p<0,001), що свідчить про зниження ризику підвищеного показника офісного САТ (ВР  0,39; 95% ДІ 0,23–0,67).

Рис. 1

Динаміка зниження САТ у групах лікування (зазначено % пацієнтів, САТ≥135 мм рт. ст. та стандартну похибку)

На рис. 2 наведено динаміку зниження ДАТ у трьох групах лікування (за підвищений тиск вибрано ДАТ ≥85 мм рт. ст.). При проведенні аналізу встановлено, що якщо до 4-го тижня показники підвищеного тиску в 1-й та 2-й групі відзначали у 19,5±6,2 та 92,5±4,2% пацієнтів відповідно, то в 3-й групі таких пацієнтів не виявлено (відмінність між групами статистично значима; p<0,001), що свідчить про зниження ризику підвищеного показника офісного ДАТ (ВР 55,6%; 95% ДІ 42,0–65,9).

Рис. 2

Динаміка зниження ДАТ у групах лікування (зазначено % пацієнтів, ДАТ≥85 мм рт. ст. та стандартну похибку)

Для оцінки ефективності терапії у пацієнтів із ГХ та виявлення факторів ризику її неефективності застосовано метод побудови та аналізу логістичних моделей регресії.

Результуючою ознакою вважали стан артеріального тиску хворого після 2 тиж фармакотерапії. Якщо показники САТ і ДАТ становили <140 та <90 мм рт. ст. відповідно — лікування вважали ефективним, в іншому разі ефект вважали не досягнутим.

Аналіз проводили згідно з результатами лікування, отриманими для трьох груп хворих (124 пацієнти), як факторні ознаки (X) розглядали 6 показників:

• метод терапії (X1);
• вік хворого (X2);
• стать хворого (X3);
• початкове значення САТ (X4);
• початкове значення ДАТ (X5);
• початкове значення ЧСС (X6).

Для виявлення факторів, найбільшою мірою пов’язаних із ризиком неефективності лікування, проведено відбір значимих ознак із застосуванням методу покрокового виключення змінних (поріг виключення p>0,3), у результаті виділено три факторних ознаки: метод терапії (X1), початкове значення САТ хворого (X4), початкове значення ДАТ хворого (X5).

На основі виділеного набору ознак побудована адекватна, логістична модель регресії (χ²=42,6 при p<0,001). Площа під ROC-кривою (Area Under Curve — AUC) AUC=0,86±0,03 (статистично значимо відрізняється від 0,5 на рівні значимості p<0,001) (рис. 3). При оптимізації порогу прийняття/відхилення чутливість моделі становила 74,1% (95% ДІ 63,1–83,2), специфічність — 88,4% (95% ДІ 74,9–96,1), відношення правдоподібності: +LR=6,4 (95% ДІ 2,8–14,7), –LR = 0,3 (95% ДІ 0,2 –0,4). Результати проведеного аналізу свідчать про високу значимість виділених факторних ознак (метод терапії, початкове значення САТ хворого, початкове значення ДАТ хворого) для прогнозування ризику неефективності лікування.

Рис. 3

ROC-крива моделі прогнозування ризику неефективності лікування аліскіреном і небівололом у пацієнтів із ГХ

Результати аналізу коефіцієнтів моделі наведені в табл. 2. Згідно з аналізом коефіцієнтів логістичної моделі регресії випливає, що ризик неефективності лікування статистично значимо (p<0,001) підвищується при підвищенні значення САТ хворого до проведення лікування ((ВШ=1,7 (95% ВІ 1,3–2,2) на кожен 1 мм рт. ст. підвищення тиску). Виявлено також підвищення (p=0,01) ризику неефективності лікування при підвищенні значення ДАТ хворого до проведення лікування (ВШ=1,5 (95% ВІ 1,1–2,1) на кожен 1 мм рт. ст. підвищення тиску). Встановлено, що при стандартизації за факторами ризику застосування при проведенні терапії аліскірен + небіволол дозволяє знизити (p=0,04) ризик неефективності лікування (ВШ=0,3 (95% ДІ 0,1–0,9)) порівняно із застосуванням монотерапії аліскіреном.

Висновки

На основі побудованої математичної моделі встановлено, що ризик неефективності лікування зумовлений трьома факторами: методом терапії, початковим значенням САТ та початковим значенням ДАТ (чутливість моделі становила 74,1% (95% ДІ 63,1–83,2), специфічність — 88,4% (95% ДІ 74,9–96,1)). Також виявлено, що при стандартизації за факторами ризику застосування при проведенні комбінованої терапії аліскірен + небіволол дозволяє знизити (p=0,04) ризик неефективності лікування (ВШ=0,3; 95% ДІ 0,1–0,9), порівняно із застосуванням монотерапії аліскіреном.

Список використаної літератури

• Адашева Т.В., Задионченко В.С., Гринева З.О. и др. (2011) Комбинированная терапия артериальной гипертонии в свете последних рекомендаций. Мед. совет., 1–2: 41–43.
• Амосова Е.Н. (2006) Новые возможности снижения кардиоваскулярного риска у больных с артериальной гипертензией. Укр. кардіол. журн., 1: 19–25.
• Андрєєв Є.В. (2008) Лікування артеріальної гіпертензії у 2007 році: жодних компромісів. Серце і судини, 1(21): 6–8.
• Беловол А.Н. (2010) Влияние терапии ингибитором АПФ на гемодинамические показатели у больных псориазом и артериальной гипертензией. Biomed. Biosoc. Аnropol., 14: 106–111.
• Березин А.Е. (2009) Кирены — прямые ингибиторы ренина — новый класс лекарственных средств. Потенциальные возможности клинического применения. Укр. мед. часопис, 6 (74): 58–65 (http://www.umj.com.ua/article/2777).
• Дзяк Г.В., Ханюков А.А., Писаревская О.В., Люлька Ю.П. (2009) Актуальные вопросы антигипертензивной терапии. Рациональный выбор препаратов: ингибиторы АПФ. Диуретики, комбинированные препараты. Укр. мед. часопис, 1(69): 17–25 (http://www.umj.com.ua/article/2649).
• Жарінов О.Й. (2007) Формулювання діагнозу і стратегія ведення хворих з артеріальною гіпертензією. Серце і судини, 1(17): 8–13.
• Казаков В.Н., Лях Ю.Е., Кутько И.И. и др. (2007) Теоретические и практические аспекты автоматизированной информационной системы «Депрессии». Серия «Очерки биологической и медицинской информатики». ДонГМУ, Донецк, 160 с.
• Карпов Ю.А. (2008) Артериальная гипертония у больных с сопутствующими состояниями и заболеваниями: как выбрать оптимальное лечение. РМЖ (Русский медицинский журнал), 16(21): 1145–1448.
• Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Виллевадьде С.В. (2008) Рекомендации по артериальной гипертонии: текст, контекст и размышления. Кардиология, 2: 72–87.
• Ковалева О.Н., Шаповалова С.А. (2005) Фармакотерапия гипертонической болезни. Харьков, 136 с.
• Коваленко В.М., Сіренко Ю.М., Дорогой А.П. (2005) Реалізація Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні. Укр. кардіол. журн., 1: 9–15.
• Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г. (2012) Математическое моделирование при решении задач классификации в биомедицине. Укр. журн. телемед. та мед. телематики, 2: 69–76.
• Лях Ю.Е., Гурьянов В.Г., Хоменко В.Н. и др. (2006) Основы ком­пьютерной биостатистики. Анализ информации в биологии, медицине и фармации статистическим пакетом. MedStat. Донецк, 214 с.
• Мысниченко О.В., Коваль С.Н. (2009) Небиволол в лечении больных гипертонической болезнью с сопутствующим абдоминальным ожирением. Укр. терапевт. журн., 2: 57–62.
• Петри А., Сэбин К. (2003) Наглядная статистика в медицине. ГЭОТАР-МЕД, Москва, 144 с.
• Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESН) и Европейского кардиологического общества (ESC) (2007) Директивы по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2007 года. Медицина світу (http://msvitu.com/archive/2007/july/article-3-ru.php?lang=ru).
• Charlos M., Ferrario N. (2004) Renin-angiotensin system as a therapeutic target in managing atherosclerosis. Am. J. Ther., 11: 44–53.
• Elliott W.J. (2007) Systemic hypertension. Curr. Probl. Cardiol., 32(4): 201–259.
• Fabris B. (2005) Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and renal insufficiency in essential hypertension. J. Hypertens., 23: 309–316.
• Lee D.S., Ghosh N., Floras J.S. et al. (2009) Association of blood pressure at hospital discharge with mortality in patients diagnosed with heart failure. Circ. Heart Fail., 2(6): 616–623.
• Wiens M., Etminan M., Gill S. et al. (2006) Effects of antihypertensive drug treatments on fracture outcomes: a meta-analysis of observational studies. J. Intern. Med., 260(4): 350–362.

Адреса для листування:
Нальотова Ольга Сергіївна
83000, Донецьк, просп. Ільїча, 16,
Донецький національний медичний
університет ім. Максима Горького
кафедра клінічної фармакології,
клінічної фармації та фармакотерапії
E-mail: [email protected]