ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА КАРДОНАТ НА УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

ВВЕДЕНИЕ

Содержание гомоцистеина (ГЦ) — один из важных и независимых факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). По данным Фремингемского исследования повышение уровня ГЦ в плазме крови свыше 12 мкмоль/л приводит к развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы (Homocysteine Lowering Trialist’s Collaboration, 1998).

ГЦ представляет собой продукт деметилирования метионина. В плазме крови ГЦ содержится в нескольких формах, комбинацию всех возможных форм принято обозначать термином «плазменный гомоцистеин» (Kluijtmans L.A. et al., 1996; Nygard O. et al., 1997).

Метаболизм ГЦ осуществляется под влиянием цистатионин-β-синтетазы, коферментом которой является пиридоксин (витамин B₆), и метионинсинтетазы, кофермент которого — цианокобаламин (витамин B₁₂) (Rozen R., 1997; Brattstrom L. et al., 1998; D’Angelo A. et al., 2000).

Выделяют наследственные и приобретенные нарушения метаболизма ГЦ (Gudnanson V. et al., 1998). Причиной наследственной гипергомоцистеинемии (ГГЦ) является мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Вследствие этого образует­ся термолабильный вариант фермента, активность которого в 2 раза ниже по сравнению с нормальным типом (Kluijtmans L.A. et al., 1996; Gudnanson V. et. al., 1998; D’Angelo A. et al., 2000). Гомозиготный вариант (ТТ-генотип), который выявляют у 10–13% представителей белой расы, обусловливает повышение уровня ГЦ на 50%, особенно при недостаточном содержании фолата в пище (Boushey C.J. et. al., 1995; Robinson K. et al., 1998).

Среди причин приобретенной ГГЦ выделяют недостаточное потребление продуктов, богатых тиамином, пиридоксином, цианокобаламином и фолиевой кислотой (Андрушко І.І., Сєркова В.К., 2003). Около 70% случаев ГГЦ связаны с дефицитом одного или нескольких названных витаминов, так как концентрация ГЦ в плазме крови обратно пропорциональна концентрации кофакторов реакций, в которых участвует ГЦ (Boushey C.J. et. al., 1995; Folsom A.R. et al., 1998).

По данным мультицентровых исследований, проведенных в Европе, у больных с ГГЦ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний повышается на 50% из-за дефицита фолиевой кислоты и в 2 раза — вследствие недостаточности пиридоксина (Nygard O. et al., 1997; Folsom A.R. et al., 1998; Ro­binson K. et al., 1998).

Цель нашей работы — оптимизация лечения пациентов с ИБС путем контроля гомоцистеинемии в ходе комплексной терапии с использованием комбинированного препарата Кардонат производства «Сперко Украина», который содержит коэнзимы витаминов В₁ (кокарбоксилазу), В₆ (пиридоксаль-5-фосфат), В₁₂ (кобамамид), а также карнитин и лизин.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 49 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет (в среднем — 51±3,7 года) с ИБС I–IV функционального класса (ФК) стенокардии напряжения. Мужчин — 28 (57,1%), женщин — 21(42,9%). Диагноз ИБС был верифицирован по данным клинического обследования, электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (эхоКГ). У всех больных также были проведены пробы с физическими нагрузками (велоэргометрия, ЭКГ с дозированной физической нагрузкой).

С целью изучения влияния витаминов группы В на уровень гомоцистеинемии пациенты с ИБС были распределены на 2 группы — основную (25 пациентов) и контрольную (24 пациента). Пациенты обеих групп получали стандартное лечение ИБС в зависимости от клинической ситуации (блокаторы β-адренорецепторов, нитраты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, диуретики). Пациентам основной группы в дополнение к стандарт­ной терапии назначали препарат Кардонат в дозе 1 капсула 3 раза в сутки в течение 14 дней. Таким образом, пациенты основной группы принимали кобамамид в дозе 3 мг/сут, кокарбоксилазу — 150 мг/сут и пиридоксаль-5-фосфат — 150 мг/сут.

У всех больных определяли уровень общего ГЦ до начала и на 14-й день лечения. Уровень общего ГЦ в плазме крови определяли после 12-часового голодания методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для ИФА использовали тест-системы фирмы Axis Biochemicals ASA (Осло, Норвегия). Концентрацию ГЦ определяли в иммуноферментном анализаторе STAT-Fax 2100 после того, как связанный с белком ГЦ был восстановлен до свободного ГЦ и превращен S-аденозил-L-гомоцистеин ферментативным путем по специальной процедуре, предшествующей ИФА (Frantzen F. et al., 1998).

Обработку полученного материала проводили с помощью Excel 5.0. Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Достоверным считали различие при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У 15 (30,6%) пациентов ИБС сочеталась с артериальной гипертензией (АГ); у 12 (24,5%) пациентов с ИБС в анамнезе по данным ЭКГ и эхоКГ был подтвержден постинфарктный кардиосклероз (ПИКС). ИБС с ПИКС в сочетании с АГ обнаружена у 12 (24,5%) больных, у 10 (20,4%) пациентов ИБС со стенокардией напряжения АГ и ПИКС не установлены (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов с ИБС по наличию осложнений и сопутствующей патологии

При обследовании больных этих подгрупп выявлено, что у пациентов с ПИКС концентрация ГЦ в плазме крови самая высокая и составляет 15,6± 2,6 мкмоль/л, а самая низкая у пациентов с ИБС со стенокардией напряжения без АГ и ПИКС — 11,9± 0,8 мкмоль/л. У пациентов с ИБС в сочетании с АГ уровень ГЦ составил 12,8±0,8 мкмоль/л, с ПИКС в сочетании с АГ — 12,9±0,8 мкмоль/л (рис. 2).

Рис. 2. Уровень общего ГЦ в плазме крови у пациентов с ИБС в зависимости от наличия осложнений и сопутствующей патологии

Начальная концентрация ГЦ у пациентов основной группы составила 15,4±1,3 мкмоль/л, контрольной — 12,4±0,6 мкмоль/л. После 14-дневнего лечения уровень ГЦ в плазме крови у этих больных составил: в основной группе — 12,2±0,9 мкмоль/л, в контрольной группе — 14,7±0,9 мкмоль/л. Достоверность различий составила р<0,05 (рис. 3).

Рис. 3. Изменение концентрации общего ГЦ в плазме крови у пациентов с ИБС основной и контрольной группы (р<0,05)

Анализ этих данных свидетельствует, что у больных контрольной группы, которым проводили только стандартное лечение ИБС, уровень общего ГЦ повысился в 1,2 раза по сравнению с исходным, тогда как у больных основной группы, получавших Кардонат, концентрация ГЦ снизилась в 1,3 раза. Полученные нами результаты свидетельствуют о благоприятном влиянии витаминов В₁, В₆, В₁₂ на уровень ГЦ в плазме крови, что согласуется с данными литературы (Boushey C.J. et al., 1995; Kluijt­mans L.A. et al., 1996; Folsom A.R. et al., 1998). Для более детального анализа больных распределили на подгруппы в зависимости от ФК стенокардии напряжения (см. таблицу).

Полученные данные свидетельствуют о том, что уровень ГЦ зависит от ФК стенокардии напряжения. Дополнительный прием витаминов группы В способствует существенному снижению уровня ГЦ в плазме крови у пациентов с ИБС.

Таким образом, гомоцистеинемия достаточно выражена у пациентов с ИБС, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда. Поскольку ГЦ приводит к повреждению эндотелия сосудов, усилению тромбогенеза, прогрессированию атеросклероза, дестабилизации атеросклеротических образований, пациентов с ИБС и повышенным уровнем ГЦ следует относить к группе высокого риска. Дополнительный прием коэнзимов витаминов группы В в составе комбинированного препарата Кардонат позволяет значительно снизить концентрацию ГЦ в плазме крови и улучшить течение ИБС.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность нарушения обмена ГЦ закономерно увеличивается с прогрессированием ИБС и повышением ФК стенокардии напряжения, а также у больных с ПИКС.

2. Дополнительный прием комбинированного препарата Кардонат, содержащего коэнзимы витаминов В₁, В₆ и В₁₂, статистически достоверно снижает уровень общего ГЦ в 1,3 раза по сравнению с исходной концентрацией.

ЛИТЕРАТУРА

• Андрушко І.І., Сєркова В.К. (2003) Зв’язок рівня гомоцистеїну та ліпідів із забезпеченістю організму вітамінами В₂, В₆, В₁₂ у пацієнтів з гіпертонічною хворобою. Укр. кардіол. журн., 4: 51–55.
• Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. (1995) A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA, 274(13): 1049–1057.
• Brattstrom L., Wilcken D.E., Ohrvik J., Brudin L. (1998) Common methylenetetrahydrofolate reductase. Circulation, 98(23): 2520–2526.
• D’Angelo A., Coppola A., Madonna P., Fermo I., Pagano A., Mazzola G., Galli L., Cerbone A.M. (2000) The role of vitamin B₁₂ in fasting hyperhomocysteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene. A case-control study of patients with early-onset thrombotic events. Thromb. Haemost., 83(4): 563–570.
• Folsom A.R., Nieto F.J., McGovern P.G., Tsai M.Y., Mali­now M.R., Eckfeldt J.H., Hess D.L., Davis C.E. (1998) Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Circulation, 98(3): 204–210.
• Frantzen F., Faaren A.L., Alfheim I., Nordhei A.K. (1998) En­zyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum. Clin. Chem., 44(2): 311–316.
• Gudnason V., Stansbie D., Scott J., Bowron A., Nicaud V., Humphries S. (1998) C677T (thermolabile alanine/valine) polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): its frequency and impact on plasma homocysteine concentration in different European populations. EARS group. Atherosclerosis, 136(2): 347–354.
• Homocysteine Lowering Trialist’s Collaboration (1998) Lowe­ring blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ, 316(7135): 894–898.
• Kluijtmans L.A., van den Heuvel L.P., Boers G.H., Frosst P., Stevens E.M., van Oost B.A., den Heijer M., Trijbels F.J., Ro­zen R., Blom H.J. (1996) Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am. J. Hum. Genet., 58(1): 35–41.
• Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H., Ueland P.M., Fars­tad M., Vollset S.E. (1997) Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 337(4): 230–236.
• Robinson K., Arheart K., Refsum H., Brattstrom L., Boers G., Ueland P., Rubba P., Palma-Reis R., Meleady R., Daly L., Witteman J., Graham I. (1998) Low circulating folate and vitamin B₆ concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. European COMAC Group. Circulation, 97(5): 437–443.
• Rozen R. (1997) Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). Thromb. Haemost., 78(1): 523–526.