Гострі запальні захворювання приносових синусів

Шкорботун Володимир Олексійович — доктор медичних наук, професор кафедри отоларингології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, головний науковий співробітник відділу малоінвазивної хірургії Державної наукової установи «Науково-практичний центр
профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами, Київ

Вступ

Риносинусит — інфекційно-запальне захворювання слизової оболонки носа та приносових пазух, що є продовженням, як правило, гострої респіраторної інфекції.

Залежно від тривалості розрізняють гострий та хронічний риносинусит. За даними Європейського меморандуму з риносинуситу та поліпозу носа (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps — EPOS) 2012, при тривалості запалення в приносових пазухах <12 тиж його розцінюють як гострий синусит; у разі більшої пролонгації запалення набуває хронічного характеру (Fokkens W.J. et al., 2012). Визначальним диференційним моментом при цьому є досягнення повного усунення процесу в пазухах і зникнення всіх його клінічних ознак.

Актуальність проблеми гострого риносинуситу полягає в поширеності цієї патології, частій хронізації процесу і розвитку ускладнень. За даними D.K. Cherry та співавторів (2007), близько ⅓ звернень до сімейного лікаря в США становлять пацієнти із запальним процесом у респіраторних шляхах, у ⅓ з яких діагностують гострий риносинусит. У країнах Європи за медичною допомогою з приводу гострого запалення слизової оболонки приносових синусів щорічно звертаються 8,4–12% дорослого населення (Varonen H. et al., 2004; Wang D.Y. et al., 2011). Не є винятком і наша країна.

Статистичні дані щодо хронічного синуситу мають значні розбіжності та вирізняються певним перебільшенням частоти захворюваності. Це зумовлено тим, що сімейні лікарі нерідко встановлюють цей діагноз лише на основі скарг пацієнта та окремих клінічних проявів, не застосовуючи при цьому допоміжних спеціальних обстежень. Так, за даними опитування населення в країнах Європи та США, серед 5–15% громадян зі скаргами на порушення носового дихання тривалістю >3 міс і діагностованим лікарями загальної практики хронічним риносинуситом цей діагноз підтверджений отоларингологом лише у 2–4% випадків (мова йде тільки про хронічний синусит без наявності поліпів). Однак частота хронічного синуситу з поліпами варіює від 0,5 до 4,5% (Fokkens W.J. et al., 2012).

Етіологія

Розвиток гострого та хронічного синуситу має принципову етіопатогенетичну різницю. Збудником гострого синуситу в 96,5–97,7% випадків є бактеріальна мікрофлора, яка в абсолютній більшості представлена монофлорою (Сакович А.Р., 2012; Fokkens W.J. et al., 2012). За даними досліджень, частіше висівають Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mora­xella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus (Wang D.Y. et al., 2011). Подібний розподіл основних збудників відмічають і вітчизняні дослідники. Аналізуючи дані літератури, необхідно зазначити, що наразі констатують явне переважання грампозитивної мікрофлори над грамнегативною (81,5 і 18,5% відповідно), хоча існує тенденція до поступового зростання останньої. Окремі автори звертають увагу на суттєву роль анаеробної інфекції у розвитку гострого синуситу (DeMarcantonio M.A., Han J.K., 2011).

Мікрофлора, яку висівають у пацієнтів із синуситом купального сезону — марисинуситом (захворювання, яке розвивається внаслідок купання у відкритих водоймах, найчастіше в літню пору року в курортних місцях та зонах відпочинку), — відрізняється специфічністю. У них, окрім стафілококів, стрептококів, кишкової палички, протею, клебсієли тощо, майже завжди (92,2%) висівають плісняві гриби (Пухлик С.М. и соавт., 2011). Мікрофлора, яку висівають при нозокоміальному синуситі, що розвивається в результаті тривалого перебування хворого в стаціонарі, має свої особливості й залежить від епідеміології конкретного лікувального закладу.

Мікробний пейзаж хронічного синуситу дещо інший. Перш за все відмітимо, що для цього захворювання характерне поєднання кількох аеробних збудників (стрептококи — 22%, Haemophilus influenzae — 16%, Pseudomonas aeruginosa — 15%, Staphylococcus aureus та Moraxella catarrhalis — по 10% та ін.) включно з анаеробною мікрофлорою (Prevotella spp. — 31%, Fusobacterium spp. — 15%) та ін. Важливу роль у розвитку хронічного запалення пазух (перш за все верхньощелепних синусів) відіграє грибкова флора — Aspergillus spp., Phycomycetes spp., Alternaria spp., досить рідко Candida (Янов Ю.К. и соавт., 2003).

Патогенез

У звичайних умовах інфікуванню приносових пазух протидіють такі фактори, як:

• постійна вентиляція синусів;
• природній адекватний дренаж приносових пазух;
• неспецифічний місцевий захист слизової оболонки;
• специфічний місцевий захист та загальний імунітет.

Для нормального функціонування верхніх дихальних шляхів і дренування синусів визначальним є адекватна прохідність природних отворів між пазухою та порожниною носа. Завдяки ним відбувається вентиляція пазух, зігрівання повітря, а також дренування синусів шляхом евакуації слизу. Слиз — один із елементів забезпечення транспортної функції миготливого епітелію, що є важливим фактором для попередження інвазії мікрофлори. Слизова оболонка є бар’єром, на рівні якого відбувається знешкодження мікроорганізмів факторами місцевого неспецифічного захисту (лізоцим, лактоферин, дефензими тощо) та специфічних імунних реакцій. Збій у цих системах призводить до розвитку інфекційного запального процесу. У таких випадках спочатку виникає гіперемія, дрібноклітинна інфільтрація, набряк слизової оболонки і в подальшому — ексудація. Ексудат може бути серозним, геморагічним або гнійним. При прогресуванні процесу і тромбуванні судин у підслизовому шарі виникає некроз слизової оболонки з можливим його розповсюдженням на окістя і навіть на кістку. Це призводить до поширення запального процесу за межі пазухи, зокрема на орбіту та інші синуси, а розповсюдження інфекції гематогенним та лімфогенним шляхом — до розвитку як внутрішньочерепної риногенної патології, так і орбітальних ускладнень.

Як зазначено вище, у більшості випадків гострий синусит є наслідком гострої респіраторної інфекції, але всі стани, при яких відзначають порушення вентиляції приносових пазух на фоні імуносупресії, є сприятливими для розвитку синуситу. За даними H. Babar-Craig та співавторів (2010), у 69% випадків гострий синусит і загострення хронічного процесу в пазухах відмічають у холодний період року (листопад — квітень), коли частота респіраторних вірусних інфекцій найвища, а напруження імунітету — найменше.

Серед інших причин розвитку запалення приносових пазух, зокрема верхньощелепних, — патологія зубів, що призводить до одонтогенного синуситу. Останній відрізняється особливим патогенезом та наявністю характерної мікрофлори, яка частіше представлена анаеробними мікроорганізмами. Характерним є безсимптомний початок захворювання, яке проявляє себе лише через кілька місяців і розцінюється окремими авторами як первинно-хронічний процес.

Певні особливості патогенезу притаманні марисинуситу, важливим фактором розвитку якого є різкі перепади тиску в приносових пазухах при пірнанні та проникненні до них води (Пухлик С.М. и соавт., 2011).

Традиційно головною причиною розвитку хронічного запалення придаткових пазух носа вважають недолікований гострий синусит. Але на сьогодні існує інший «робочий» варіант патогенезу цього захворювання. За даними EPOS 2012, хронічний синусит є наслідком порушення місцевої взаємодії між організмом та зовнішнім середовищем, тобто визначальну роль у розвитку хронічного запалення відводять не тільки інфекційним агентам, а виключним особливостям імунної реактивності пацієнта (Fokkens W.J. et al., 2012).

Неоднозначність ролі бактеріальної інфекції як причини хронічного запалення підтверджено в дослідженні C.A. Pérez-Novo та співавторів (2008), які встановили, що мікрофлора у пацієнтів з однобічним хронічним синуситом однакова на хворому та здоровому боці. При цьому відсутність ознак запалення в протилежній пазусі виключали за допомогою об’єктивних допоміжних методів обстеження. Цей факт вказує на наявність іншого тригерного механізму розвитку хронічного запалення в приносових синусах.

Підтверджують таке припущення результати численних робіт та клінічних спостережень, в яких хронічне запалення в приносових синусах пов’язують з алергічним ринітом, бронхіальною астмою, муковісцидозом і навпаки (особливо поліпозні форми синуситу).

Щодо поліпозного синуситу, то досі не існує однозначної й переконливої теорії його розвитку. Найбільш популярною на сьогодні є теорія стафілококового суперантигену, що пов’язує розвиток поліпозу з екзотоксином Staphylococcus aureus, який викликає місцеве еозинофільне запалення та надалі — розвиток поліпів. Існують й інші теорії розвитку поліпозу, але ця проблема потребує подальшого вивчення.

Щодо розвитку хронічного ексудативного запалення, то його також пов’язують з комбінацією патології анатомічних структур, які, як і при гострому запаленні, погіршують вентиляцію ураженого синуса з наявністю порушень імунної відповіді організму.

Крім того, важливе значення у підтриманні та хронізації запального процесу в приносових пазухах відводять формуванню так званих біофільмів. Внаслідок організації патологічних мікроорганізмів в колонії (біофільми) їх резистентність значно підвищується, і вони стають недоступними як для імунної системи хазяїна, так і для впливу лікарських засобів (Fokkens W.J. et al., 2012).

Класифікація

Висвітлюючи питання класифікації синуситу, зупинимося на 2 її варіантах.

1. Класифікація, прийнята в країнах СНД, яка є наразі актуальною і в Україні, оскільки її елементи внесено до Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду. Згідно з цією класифікацією синусити розрізняють:

за перебігом та формою ураження:

• гострий (катаральний, гнійний, некротичний);
• хронічний (катаральний, гнійний, пристінково-гіперпластичний, поліпозний, фіброзний, кістозний).

За локалізацією:

• верхньощелепний синусит;
• етмоїдит;
• фронтит;
• сфеноїдит;
• гемі- та пансинусит.

За причиною виникнення:

• риногенний;
• одонтогенний;
• травматичний.

За природою збудника:

• вірусний;
• бактеріальний;
• грибковий;
• змішаний.

За поширеністю:

• ускладнений;
• неускладнений.

За ступенем тяжкості перебігу:

• легкий;
• середній;
• тяжкий.

2. Класифікація, розроблена згідно з EPOS 2012 — основним документом в країнах Європи, який містить загальні сучасні відомості про визначення, етіологію, патогенез, діагностику та рекомендовану тактику лікування всіх форм синуситу.

1. Гострий риносинусит:

• гострий післявірусний риносинусит;
• гострий бактеріальний риносинусит.

2. Хронічний риносинусит:

• хронічний синусит з поліпозом;
• хронічний синусит без поліпозу.

Клінічні ознаки та діагностика

Клінічні ознаки гострого гнійного синуситу добре відомі не тільки отоларингологам, а й лікарям загальної практики. Пацієнти скаржаться на порушення носового дихання, гнійні виділення з носа, головний біль та відчуття тиску в проекції пазухи. Звичайно, як при будь-якому гнійно-запальному процесі відмічають порушення самопочуття та підвищення температури тіла.

Водночас об’єктивні ознаки доступні лише при отоларингологічному огляді: набряк та гіперемія слизової оболонки порожнини носа, перш за все середньої носової раковини, наявність гнійних виділень у середньому та загальному носових ходах, стікання гною по задній стінці глотки.

Переважна локалізація запального процесу в окремих синусах зумовлює характерні для них клінічні ознаки. Вони полягають у наявності локального болю в проекції тієї чи іншої пазухи, ендорино­скопічних ознак запального процесу.

Серед додаткових методів обстеження найбільш інформативним є рентгенологічний. Повну картину щодо стану всіх приносових пазух можна отримати при комп’ютерній томографії або магнітно-­резонансній томографії, але в щоденній практиці частіше застосовують звичайну рентгенографію придаткових пазух носа в прямій проекції. Перевагами є доступність, швидкість і невисока вартість такого обстеження, а недоліками — відсутність достатньої візуалізації основної пазухи та клітин решітчастого лабіринту.

Важливим моментом у діагностиці хронічного синуситу є ендориноскопічне обстеження з оцінкою остіомеатального комплексу.

Специфічну клінічну картину має сфеноїдит, для якого, крім загальних запальних проявів, характерний головний біль (частіше в ділянці потилиці), порушення нюхової функції, інколи зорові порушення. Верифікацію діагнозу проводять на основі даних комп’ютерної томографії та ендориноскопії.

Також застосовують інші загальноклінічні та лабораторні методи обстеження: загальний аналіз крові, бактеріологічне дослідження виділень з носа та ексудату, визначення маркерів запалення (С- реактивний білок) тощо.

Згідно з EPOS 2012, діагностика гострого гнійного синуситу базується на клінічних проявах і не потребує додаткових методів дослідження. З точки зору авторів, діагноз «гострий бактеріальний риносинусит» встановлюють за наявності не менше ніж 3 ознак із нижчеперелічених:

• виділення з носа (наявність гнійних виділень у порожнині носа переважно з одного боку);
• біль у ділянці проекції пазухи;
• підвищення температури тіла >38° С;
• підвищення швидкості осідання еритроцитів та рівня С-реактивного білка;
• посилення локальних симптомів, характерних для гострого риносинуситу, після тимчасового покращання стану у хворих з поствірусним риносинуситом.

Відзначимо, що симптоми гострого поствірусного риносинуситу можуть бути про­явом гострого гнійного риносинуситу. Тому діагностика, що базується лише на скаргах і загальних ознаках захворювання, з нашої точки зору, не є достатньо об’єктивною. За даними J.W.Jr. Williams та співавторів (2003), при детальному отоларингологічному обстеженні пацієнтів, у яких на рівні 1-ї ланки надання медичної допомоги діагностовано синусит, діагноз підтверджено лише у 37–63%.

Ускладнення

Варто окремо зупинитися на ускладненнях синуситу. До них відносять:

• місцеві (набряк, періостит у проекції пазухи);
• орбітальні (набряк повік, періостит орбіти, субперіостальний абсцес, флегмона орбіти). Їх можна запідозрити за наявності будь-яких змін з боку орбіти. Такі пацієнти потребують ургентної консультації офтальмолога;
• внутрішньочерепні (менінгіт, менінгоенцефаліт, абсцес мозку, тромбоз кавернозного синуса). Підозра на розвиток цих захворювань виникає при вираженому головному болю, порушенні свідомості та наявності загальномозкових чи осередкових неврологічних симптомів. При тромбозі кавернозного синуса на перший план виходять ознаки септичного стану з наявністю набряку обох повік із зоровими порушеннями. Такі пацієнти потребують негайної консультації невролога, окуліста та нейрохірурга.

Лікування

У сучасних умовах лікування пацієнтів з гострим синуситом проводять комплексно, згідно з протоколом, затвердженим наказом МОЗ України від 24.03.2009 р. № 181. Пацієнтів із синуситом легкого та середнього ступеня тяжкості лікують амбулаторно, а хворі з тяжкими та ускладненими формами потребують госпіталізації.

Веденням пацієнтів з хронічним синуситом займається виключно отоларинголог за двома принципами: лікування загострення та ведення пацієнта в міжрецидивний період. У першому випадку основні підходи до терапії відповідають веденню пацієнтів з гострим процесом, в другому — спрямовані на усунення причин, що порушують вентиляційну та дренажну функцію порожнини носа і приносових пазух, загальноукріп­лювальну терапію, корекцію імунної системи.

Головною метою лікування гострого синуситу та загострення хронічного синуситу є елімінація збудника та створення належних умов для адекватного відтоку ексудату з пазухи (медикаментозним або хірургічним шляхом).

До основних груп лікарських засобів, що застосовують для впливу на окремі патогенетичні ланки риносинуситу, відносять антибактеріальні, протинабрякові, протизапальні, муколітичні препарати.

Перш за все призначають антибактеріальну (як єдину можливу етіотропну) терапію. Звичайно, це стосується гострого синуситу з середнім та тяжким перебігом, а лікування пацієнтів з катаральною формою захворювання можливе без антибіотиків. Це доводять результати численних сучасних досліджень, викладені у EPOS 2012, JAMA 2007 (рекомендації для лікарів загальної практики США), в яких роль антибіотиків у лікуванні гострого не­ускладненого риносинуситу дискутується. Дослідники стверджують, що в більшості випадків призначення антибіотиків є невиправданим, а у 80% пацієнтів відмічають спонтанне одужання (Ahovuo-Saloranta A. et al., 2008). Це питання виникло у наших зарубіжних колег через те, що на території країн Європи та в США лікування гострого синуситу легкого та середнього ступеня тяжкості здійснюють сімейні лікарі, які проводять діагностику захворювання лише на основі скарг пацієнтів та загальноклінічних обстежень. Це пояснює те, що в США призначення антибіотиків при цій нозологічній формі сягає 85–98% і призводить не тільки до економічних витрат, а й до розвитку резистентності збудників у популяції (Williamson I.G. et al., 2007). У цій самій аналітичній публікації доведено високу ефективність антибактеріальної терапії в клініках другого рівня, де діагноз підтверджено рентгенологічно. Автори роблять висновок про те, що пацієнти з клінічними ознаками гострого синуситу мають бути детально обстежені перед призначенням антибіотиків.

Отже, основними критеріями при виборі антибіотика є:

• чутливість вірогідних збудників до препарату (призначення проводять емпірично);
• адекватний шлях введення (лікування пацієнтів з синуситом легкого та середнього ступеня тяжкості проводять пер­оральними препаратами);
• перевагу надають лікарським засобам з доведеною ефективністю та зручним режимом дозування.

Препарати, показані для лікування гострого синуситу, призначають залежно від ступеня захворювання.

1. Легкий ступінь: лікування без антибіотиків, а за відсутності позитивної динаміки показані препарати, аналогічні таким, які призначають при середньому ступені тяжкості.

2. Середній ступінь: пероральні антибактеріальні препарати — амоксицилін або амоксицилін/клавуланова кислота, цефуроксим аксетил, макроліди (азитроміцин, кларитроміцин), фторхінолони, активні щодо Streptococcus pneumoniae (левофлоксацин, моксифлоксацин).

3. Тяжкий ступінь та ускладнені форми захворювання: парентеральне введення антибіотиків — амоксицилін/клавуланова кислота; цефуроксим аксетил, цефтріаксон, цефепім, цефоперазон, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин (Янов Ю.К. и соавт., 2003).

Для лікування пацієнтів з хронічним синуситом принциповим є призначення антибіотика, активного щодо неспороутворюючої анаеробної мікрофлори. До цих препаратів належать: амоксицилін/клавуланова кислота, амоксицилін/сульбактам, цефуроксим аксетил. Широко призначають макроліди.

Одним із препаратів, який відповідає наведеним критеріям вибору антибіотика, є цефуроксим аксетил (оригінальний препарат — Зіннат^TM). До нього чутливі більшість із перелічених мікроорганізмів, які часто висівають і які відіграють визначальну роль у розвитку гострого та хронічного синуситу. Особливо це стосується анаеробної мікрофлори (її не завжди виявляють при звичайному бактеріологічному обстеженні, оскільки це потребує виконання спеціальних правил забору та сере­довища), щодо якої неефективні деякі препарати. Також до переваг препарату відносять його добру переносимість (молекула цефуроксиму не проявляє активності у просвіті кишечнику, а стає активною лише після гідролізу на його слизовій оболонці), зручність прийому та можливість ступеневої терапії із подальшим застосуванням парентеральної форми препарату.

Доза цефуроксиму аксетилу в препараті складає 125 та 250 мг, а нова форма випуску — Зіннат^TM у дозі 500 мг — розширює можливості його застосування у пацієнтів.

Другим важливим моментом у лікуванні гострого синуситу є забезпечення пов­ноцінного дренажу ураженої пазухи. Для цього використовують нижченаведені методи.

Медикаментозні:

• топічні деконгестанти. На фармацевтичному ринку ця група препаратів представлена кількома діючими речовинами — нафазолін, ксилометазолін, оксиметазолін, фенілефрин, тетризолін та ін.;
• системні деконгестанти. Системну протинабрякову дію мають препарати з вмістом псевдоефедрину.

Хірургічні:

• пункція ураженої пазухи. Частіше це стосується верхньощелепної пазухи, рідше лобної;
• оперативне лікування. Синусотомію застосовують за неможливості забезпечити дренування пазух медикаментозним шляхом. Найчастіше використовують при хронічному синуситі, а також ускладнених формах гострого риносинуситу.

Наступним важливим напрямком в лікуванні синуситу є протизапальна терапія:

1. Препарати місцевої дії, перш за все топічні кортикостероїди. Найбільш поширеними з них є препарати флутиказону та мометазону.

2. Препарати системної дії:

• системні кортикостероїди, застосування яких показане при тяжких та ускладнених формах гострого синуситу, а також для контролю тяжких форм хронічного поліпозного синуситу, поєднаних з бронхіальною астмою та алергічним ринітом;
• нестероїдні протизапальні препарати;
• блокатори кальцієвих каналів (фенспірид, який має тропність до респіраторного епітелію та комбіновану протизапальну та секретолітичну дію).

Для поліпшення відтоку ексудату з ураженої пазухи застосовують муколітичні препарати. Для лікування синуситу надають перевагу препаратам, які володіють тропністю до епітелію носа та приносових пазух. Найбільш активними серед них є препарати карбоцистеїну, оскільки вони не тільки мають секретолітичну дію, а й стимулюють транс­портну функцію миготливого епітелію. Це особливо необхідно при ураженні верхньощелепної пазухи, оскільки її сполучення знаходиться у верхньомедіальному куті синуса. Також застосовують препарати ацетилцистеїну.

Також широко використовують лікарські засоби рослинного походження, які мають комбіновану дію.

Список використаної літератури

• Міністерство охорони здоров’я України (2009) Наказ МОЗ України від 24.03.2009 р. № 181 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Отоларингологія» (http://moz.gov.ua/ua/portal/dn_20090324_181.html).
• Пухлик С.М., Мельников О.Ф., Щелкунов А.П. (2011) Риносинуситы купального сезона — этиопатогенез, подходы к диагностике и лечению. Журн. вуш. нос. і горл. хвороб, 3: 184–185.
• Сакович А.Р. (2012) Микрофлора при остром гнойном синусите: мониторинг в ЛОР-стационаре. Отоларингология, 2(07): 54–58.
• Янов Ю.К., Рязанцев С.В., Страчунский Л.С. и др. (2003) Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 5(2): 167–174.
• Ahovuo-Saloranta A., Borisenko O.V., Kovanen N. et al. (2008) Antibiotics for acute ma­xillary sinusitis. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD000243.
• Babar-Craig H., Gupta Y., Lund V.J. (2010) British Rhinological Society audit of the role of antibio­tics in complications of acute rhinosinusitis: a national prospective audit. Rhinology, 48(3): 344–347.
• Cherry D.K., Woodwell D.A., Rechtstei­ner E.A. (2007) National Ambulatory Medical Care Survey: 2005 summary. Adv. Data, 387: 1–39.
• DeMarcantono M.A., Han J.K. (2011) Nasal polyps: pathogenesis and treatment implications. Otolaryngol. Clin. North Am., 44(3): 685–695.
• Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al. (2012) European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol. Suppl., 23: 1–298.
• Pérez-Novo C.A., Waeytens A., Claeys C. et al. (2008) Staphylococcus aureus enterotoxin B regulates prostaglandin E₂ synthesis, growth, and migration in nasal tissue fibroblasts. J. Infect. Dis., 197(7): 1036–1043.
• Varonen H., Rautakorpi U.M., Huikko S. et al.; MIKSTRA Collaborative Study Group (2004) Management of acute maxillary sinusitis in Finnish primary care. Results from the nationwide MIKSTRA study. Scand. J. Prim. Health Care, 22(2): 122–127.
• Wang D.Y., Wardani R.S., Singh K. et al. (2011) A survey on the management of acute rhinosinusitis among Asian physicians. Rhinology, 49(3): 264–271.
• Williams J.W.Jr., Aguilar C., Cornell J. et al. (2003) Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst. Rev., 2: CD000243.
• Williamson I.G., Rumsby K., Benge S. et al. (2007) Antibiotics and topical nasal steroid for treatment of acute maxillary sinusitis: a randomized controlled trial. JAMA, 298(21): 2487–2496.

Пройти тест