ЦЕНТРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ВТОМИ У ХВОРИХ НА РОЗСІЯНИЙ СКЛЕРОЗ

ВСТУП

Втома у хворих на розсіяний склероз (РС) — це відчуття втрати енергії, не пов’язане з м’язовою слаб­кістю, яке виявляється навіть на ранніх стадіях захворювання за умови мінімальної та помірної ін­валідизації (Krupp L.B. et al., 1995; Bakshi R. et al., 2000). Цей симптом у хворих на РС відрізняється від м’язової втоми, слабкості, депресії і не вважається специфічним наслідком самого захворювання (Krupp L.B. et al., 1989; Chaudhuri A., Behan P.O., 2004). Втома значно впливає на повсякденну життєву активність хворих, перешкоджає їх нормальній роботі, сімейному та громадському життю, поглиблює інвалідизацію (Comi G. et al., 2001; Krupp L.B., 2003; Tartaglia M.C. et al., 2004).

Механізми розвитку втоми у хворих на РС на сьогодні не з’ясовані. Вважають, що у її виникненні важливу роль відіграють порушення центральних механізмів регуляції процесів енергетичного потенціалу (Krupp L.B., Pollina D.A., 1996; Chaudhuri A., Behan P.O., 2000; Comi G. et al., 2001), значне місце належить також дисфункції вищих відділів центральної нервової системи, змінам кірково-підкіркових зв’язків, зумовлених дисемінованою демієлінізацією провідних шляхів (Sandroni P. et al., 1992; Roel­cke U. et al., 1997; Colombo B. et al., 2000; Roel­cke U., 2001; Filippi M. et al., 2002).

У виникненні втоми у хворих на РС значну роль відіграють порушення функціонування лобних часток головного мозку. Зокрема, Р. Sandroni та співавтори (1992) виявили у хворих на РС зміни латентності й амп­літуди викликаних потенціалів у лобних частках головного мозку під час виконання ними тестів на слухову пам’ять. Результати цього дослідження свідчать, що розвиток втоми пов’язаний зі збільшенням часу реагування на стимули, які надходять, і не зумовлений змінами тривалості проведення імпульсів по пірамідних шляхах. Отримані дані підтверджують тезу, що причиною втоми у такому разі можуть бути порушення нейрофізіологічних процесів, які відбуваються в премоторних ділянках кори півкуль великого мозку.

Центральне походження втоми у хворих на РС підтверджується також за допомогою найновіших методів дослідження з використанням магнітно-резонансної спектроскопії. Доведено значне зниження рівня нейрон-специфічного маркера — N‑аце­тиласпартату в ділянці мозолистого тіла, лобних, тім’яних та потиличних частках, яке достовірно­ корелювало зі зменшенням вмісту його у речовині головного мозку в цілому. Отже, втома у хворих на РС, імовірно, є наслідком дифузної аксональної дисфункції не тільки у ділянці вогнищ демієлінізації, й у незміненій білій речовині мозку (Pelleti­er D. et al., 2001; Tartaglia M.C. et al., 2004).

Результати досліджень останніх років з використанням функціональної магнітно-резонансної томо­графії (МРТ) у хворих на РС з незначною фізичною інвалідизацією або без неї свідчать про зростаючу активацію іпсилатеральних ділянок сенсомоторної кори у разі здійснення пацієнтами простих рухів рукою порівняно з такою у здорових осіб. У таких випадках розмір активних ділянок чітко корелював з рівнем зниження показників N-ацетиласпартату в речовині головного мозку (Lee M. et al., 2000; Reddy H. et al., 2000; Pantano P. et al., 2002; Rocca M.А. et al., 2002).

В інших дослідженнях за допомогою електроенцефалографії (ЕЕГ) під час виконання хворими на РС із втомою довільних рухів автори спостерігали гіперактивацію кіркових структур, що відповідають за моторне програмування та виконання довільних рухів (Leocani L. et al., 2001; Tartaglia M.C. et al., 2004). Водночас дослідники виявляли зменшення впливу інгібіторних механізмів у сенсомоторних ділянках кори головного мозку, які в осіб без втоми посилюються після припинення рухів. Про центральне походження втоми свідчить також зменшення церебрального метаболізму глюкози в базальних гангліях, скронево-потиличній та задній тім’яній ділянках, а також в премоторній зоні кори лобної частки головного мозку у хворих на РС із втомою порівняно з пацієнтами без такої (Roelcke U. et al., 1997).

Дані щодо зв’язку втоми з локалізацією та кіль­кістю вогнищ демієлінізації у пацієнтів з РС суперечливі. Одні автори описують наявність такого взаємо­зв’язку у хворих на РС (Colombo B. et al., 2000), інші не виявили кореляції між тяжкістю втоми у хворих на РС і регіональною або загальною кількістю вогнищ демієлінізації, їх об’ємом, локалізацією та вираженістю атрофії кори головного мозку за даними МРТ (van der Werf S.P. et al., 1998; Bakshi R. et al., 1999; Mainero C. et al., 1999; Tartaglia M.C. et al., 2004).

Отже, аналіз даних літератури свідчить, що розвиток втоми у хворих на РС зумовлений дисфункцією різних рівнів центральної регуляції загального тонусу пацієнта. Імовірно, має значення сукупність, синер­гічна дія різних патогенетичних механізмів. Водночас існують суперечливі погляди щодо взаємозв’язку між вираженістю втоми і поширеністю та локалізацією вогнищ демієлінізації. Тому поглиблене дослідження механізмів розвитку втоми у хворих на РС сприятиме розробленню та впровадженню в практику більш ефективних підходів та засобів для корекції цього симп­тому та уповільнення його прогресування.

Мета дослідження — вивчити взаємозв’язок між тяжкістю втоми у хворих на РС і поширеністю вогнищ демієлінізації в головному мозку за даними МРТ, з’ясувати роль дисфункції контралатеральних сенсомоторних ділянок кори лобних часток головного мозку у виникненні втоми, а також визначити і порівняти час настання викликаної (пов’язаної з рухами) десинхронізації (ВД) та синхронізації (ВС) основних ритмів ЕЕГ у пацієнтів з проявами втоми та без таких.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

У дослідження включили 120 (47 чоловіків та 73 жінки віком від 19 до 57 років, у середньому 40,4±0,9 року) хворих на РС, що перебували на лікуванні у Київській міській клінічній лікарні № 4 та Центральній міській клінічній лікарні м. Києва. У 54 пацієнтів РС був у стадії загострення, у 66 — ремісії. У 39 хворих діагностовано ремітивний перебіг РС, у 44 — ремітивно-прогресуючий, у 37 — вторинно-прогресуючий. У 12 хворих встановлено II ступінь тяжкості РС, у 78 — ІІІ, у 30 — IV. Виявлення проявів втоми та оцінку ступеня її вираженості проводили з використанням шкал Fatigue Severity Scale/FSS (Krupp L.B. et al., 1989) та Modified Fatigue Impact Scale/MFIS (Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines, 1998). Тривалість за­хворювання у середньому становила 10,25±0,7 року. Всім хворим проводили МРТ головного мозку на апараті «Philips Gyroscan T5-NT», що має резистивний магніт з індукцією основного магнітного поля 0,5 Тa. Вивчення взаємозв’язку між тяжкістю втоми та поширеністю вогнищ демієлінізації за даними МРТ здійснювали з використанням коефіцієнта кореляції рангів Спірмена.

Додатково 21 (8 чоловіків та 13 жінок віком від 16 до 57 років, у середньому — 36,6±2,5 року) хворому на РС проведено клініко-електрофізіологічне обстеження. Залежно від наявності чи відсутності втоми хворих розподілили на 2 підгрупи. До 1-ї увійшли­ 11 пацієнтів із проявами втоми віком від 19 до 57 років (у середньому — 39,9±3,4 року) з різним типом перебігу РС: ремітивний — у 2, ремітивно-прогресуючий — у 6, вторинно-прогресуючий — у 3 пацієнтів. У всіх хворих зафіксовано III ступінь тяжкості РС. Тривалість захворювання у середньому становила 10,0±2,5 року, тривалість втоми — 5,6±1,4 року. До 2-ї підгрупи увійшли 10 хворих без проявів втоми віком від 16 до 54 років (у серед­ньому 33,0±3,5 року). Ремітивний РС виявили у 8 пацієнтів, вторинно-прогресуючий — у 2. У 3 хворих цієї підгрупи діагностували ІІ ступінь тяжкості РС, у 5 — III, у 2 — IV. Тривалість захворювання становила від 1 до 17 років (у середньому 6,4± 1,7 року). До контрольної групи увійшли 11 практично здорових осіб з порівнянними демографічними показниками.

У пацієнтів обох клінічних підгруп та осіб контрольної групи досліджували спектральну потуж­ність усіх ритмів ЕЕГ у контралатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку (зони премоторної та моторної кори, яким відповідають ділянки під F₃– та C₃-електродами) у стані спокою (із заплющеними очима, фон) і при функціональних навантаженнях (при пробі з фізичним навантаженням у вигляді 3-хвилинного накачування груші динамометра правою рукою та під час 3-хвилинної реституції після проби з фізичним навантаженням). Метод ЕЕГ дозволяє оцінити процеси збудження та гальмування в корі головного мозку, які на електроенцефалограмі визначаються у ви­гляді десинхронізації та синхронізації основних ритмів. У такому випадку десинхронізація (зниження потужності основних ритмів ЕЕГ) свідчить про переважання процесів збудження, а синхронізація (підвищення потужності ритмів ЕЕГ) — гальмівних процесів у головному мозку.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

На основі результатів МРТ ми оцінили поширеність демієлінізуючого процесу в головному мозку у хворих на РС із втомою за кількістю уражених ділянок головного мозку. Локалізація та частота ураження ділянок головного мозку наведені в табл. 1

Додатковий аналіз отриманих даних засвідчив, що втома у хворих на РС частіше виникала у разі поєднаного ураження різних ділянок головного мозку (табл. 2).

Отже, втома у хворих на РС найчастіше виникала у разі поєднаного патологічного впливу демієлінізуючого процесу на такі відділи головного мозку: перивентрикулярні та субкортикальні ділянки півкуль великого мозку (61%); перивентрикулярні, субкортикальні ділянки і мозолисте тіло (29%); перивентрикулярні ділянки та лобні частки півкуль мозку (18,3%); перивентрикулярні ділянки та стов­бур мозку (17,5%). На нашу думку, у разі такої локалізації демієлінізуючого процесу порушується взаємодія кори півкуль великого мозку з підкірковими утвореннями, ретикулярною формацією мозкового стовбура. Водночас зв’язок втоми, що часто виявляють у хворих на РС, з ураженням лобних час­ток півкуль головного мозку зумовлений дисфункцією численних шляхів (фронтоталамічних, фронтопалідарних, фронторубральних, фронтонігральних), які проходять від премоторної зони кори лобної частки до підкіркових і стовбурових утворень і пов’язані з реалізацією цілеспрямованої дії, мотивації поведінки та забезпечення відповідного емоційного стану. За наявності вогнищ демієлінізації у мозолистому тілі порушуються провідні шляхи, що з’єднують півкулі великого мозку. У такому разі посилення вираженості втоми часто супроводжувалося емоційними розладами (лабільність емоцій, де­пресія тощо). Розвиток втоми при ураженні стовбура головного мозку пояснюється ураженням ядер і волокон ретикулярної формації. Відомо, що саме ці неспецифічні системи мозку підтримують енергетичне забезпечення, тонус вищого відділу центральної нервової системи (Анохин П.К., 1958).

Ступінь ураження структур головного мозку внаслідок процесу демієлінізації у хворих на РС також був різним: локальне (регіонарне), коли вогнища демієлінізації реєстрували лише в межах 1 ділянки мозку; множинне ураження — вогнища демієлінізації візуалізувалися у 2–7 ділянках головного мозку. Найчастіше виявляли множинне ураження різних структур головного мозку (81%), значно рідше — локальне (19%).

Отже, втома у хворих на РС здебільшого виникала у разі множинного ураження структур головного мозку, різних рівнів регуляції енергетичного потенціалу. Ця теза підтверджується даними клініко-нейровізуалізаційного дослідження з використанням коефіцієн­та кореляції рангів Спірмена. Зокрема, виявлено взаємозв’язок між кількістю уражених ділянок головного мозку за даними МРТ та тяжкістю втоми за шкалами FSS та MFIS (r=0,23, р<0,05). Водночас локальне ураження окремих ділянок головного мозку за даними МРТ значно не впливало на вираженість втоми у хворих на РС. Тому можна стверджувати, що розвиток втоми у хворих на РС безпосередньо не зумовлений наявністю окремих вогнищ демієлінізації у певних структурах мозку, а тісно пов’язаний з множинним ураженням різних його структур.

Під час клініко-електрофізіологічного обстеження 21 хворого при виконанні довільних рухів та у стані спокою після цього у всіх пацієнтів відзначено зміни на ЕЕГ у контралатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку. Під час підготовки до виконання рухів (моторне планування) та безпосередньо під час їх виконання фіксували зниження потужності основних ЕЕГ-ритмів у контралатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку. Виникала так звана контралатеральна ВД. Після виконання рухів (під час реституції) у цих же ділянках кори відзначено зростання потужності біопотенціалів ЕЕГ, тобто виникала контралатеральна ВС, що свідчило про розвиток гальмівних процесів у корі великих півкуль головного мозку.

У більшості (72,7%) хворих 1-ї підгрупи ВД альфа-ритму наставала в контралатеральних сенсомоторних ділянках кори протягом 3-ї хвилини навантаження; ВД бета-ритму — на 2-й хвилині навантаження (у 63,6%); ВД дельта-ритму — протягом 1-ї хвилини реституції в ділянці F₃-електрода (у 45,5%) і на 3-й хвилині у зоні C₃-електрода (у 72,7%); ВД тета-ритму — на 3-й хвилині навантаження (у 54,5% хворих). У більшості пацієнтів цієї підгрупи ми не виявляли контралатеральну сенсомоторну ВС альфа‑, бета- і дельта-ритмів ЕЕГ; ВС тета-ритму фіксували протягом 2-ї хвилини реституції у 54,5% обстежених.

У більшості пацієнтів 2-ї підгрупи виявляли конт­ралатеральну сенсомоторну ВД основних рит­мів ЕЕГ: альфа-ритму — на 1-й хвилині реституції (у 50%); бета-ритму — протягом 1-ї хвилини реституції (у 70%); дельта-ритму — протягом 2-ї хвилини реституції (у 50%); тета-ритму — на 1-й хвилині реституції (у 60%). У хворих на РС без втоми у контралатеральних сенсомоторних ділянках кори зареєстрували ВС основних ритмів ЕЕГ: альфа-ритму — протягом 2-ї хвилини реституції (у 50%); бета-ритму — протягом 2-ї хвилини реституції під F₃-електродом (у 80%); дельта-ритму — на 3-й хвилині реституції (у 50%); тета-ритму — протягом 2-ї хвилини реституції (у 60% пацієнтов).

В осіб контрольної групи зареєстрували контралатеральну сенсомоторну ВД основних ритмів ЕЕГ: альфа-ритму — під час 2-ї хвилини реституції (у 63,6%); бета-ритму — на 2-й хвилині реституції (у 72,7%); дельта-ритму — протягом 1-ї хвилини реституції в зоні F₃‑електрода (у 54,5%) та на 2-й хвилині реституції під C₃-електродом (у 45,5%); тета-ритму — протягом 1-ї хвилини реституції (у 63,6% осіб). У більшості осіб контрольної групи виявляли контралатеральну ВС основних ритмів ЕЕГ: альфа-ритму — під час 3-ї хвилини реституції (у 81,8%); бета-ритму — протягом 3-ї хвилини реституції (у 90,9%); дельта-ритму — на 3-й хвилині реституції (у 81,8%); тета-ритму — протягом 3-ї хвилини реституції (у 72,7% осіб).

Наведені дані свідчать, що ВД основних ритмів ЕЕГ у контралатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку у хворих на РС із проявами втоми наставала раніше, ніж у пацієнтів без втоми та осіб контрольної групи. Контралатеральна сенсомоторна ВС основних ритмів ЕЕГ у пацієнтів 1‑ї підгрупи була відсутня або значно менше виражена і наставала раніше, ніж у хворих 2-ї підгрупи та осіб контрольної групи.

Ми також порівняли показники ВД в контралатеральних сенсомоторних ділянках кори головного мозку у пацієнтів 1-ї та 2-ї підгруп з такими контрольної групи. При аналізі отриманих результатів не виявлено значної різниці між показниками ВД основних ЕЕГ-ритмів у хворих на РС із втомою і без такої порівняно з особами контрольної групи. Водночас ми фіксували достовірне зниження ВД бета-ритму в ділянці фронтального електрода (F₃) та тета-ритму в ділянці центрального електрода (С₃) у хворих на РС із втомою порівняно з таким у па­цієнтів без проявів втоми (табл. 3).

Аналіз показників контралатеральної сенсомоторної ВС основних ритмів ЕЕГ засвідчив, що у хворих на РС із проявами втоми остання була значно нижчою порівняно з такою у пацієнтів без втоми та осіб з контрольної групи (див. табл. 3).

Результати проведеного нами клініко-електрофізіологічного дослідження свідчать про виникнення кортикальної дисфункції у хворих на РС із проявами втоми у відповідних сенсомоторних ділянках кори головного мозку навіть під час виконання простих тестів із моторним навантаженням. Це призводить до їх гіперактивації під час планування та здійснення рухів та ослаблення інгібіторних механізмів, які у фізіологічних умовах вступають у дію після припинення рухів. Отримані дані підтверджують значення дисфункції центральних механізмів у виникненні втоми у хворих на РС.

Підвищення десинхронізації основних ритмів ЕЕГ, зареєстроване у сенсомоторних ділянках лобних часток кори головного мозку хворих із втомою, можна пояснити, з одного боку, гіперактивацією додаткових моторних ділянок під час виконання до­вільних рухів як компенсаторним механізмом у від­повідь на прихований субклінічний моторний дефіцит, з іншого — виникненням адаптивних пла­стичних змін, «розплатою» за розвиток втоми у па­цієнтів з РС.

ВИСНОВКИ

Результати наших досліджень, а також дані літератури дозволяють стверджувати, що у хворих на РС відбувається дифузне ураження білої речовини та навіть кори півкуль головного мозку, тобто це за­хворювання мозку в цілому. Такі нейрофізіологічні порушення призводять до формування компенсаторних зв’язків, взаємодії між нейрональними системами різних ділянок головного мозку, внаслідок чого у пацієнтів виникає відчуття, що для виконання звичайних повсякденних рухів і навантажень їм необхідно докладати надзвичайно великих зусиль. Такі біоелектричні процеси можуть зумовлювати розвиток центральної втоми у хворих на РС. Звичайно, центральні механізми втоми визначаються не тільки біоелектричними, а значною мірою й біохімічними процесами в тканинах головного мозку, міжклітинною взаємодією у центральній нервовій системі. Знання цих закономірностей має принципове значення у розумінні виникнення відчуття втрати енергії, бадьорості у хворих на РС.

ЛІТЕРАТУРА

• Анохин П.К. (1958) Последние данные о взаимодействии коры и подкорковых образований головного мозга. Медгиз, Москва, 26 с.
• Bakshi R., Miletich R.S., Henschel K. et al. (1999) Fatigue in multiple sclerosis: cross-sectional correlation with brain MRI findings in 71 patients. Neurology, 53(5): 1151–1153.
• Bakshi R., Shaikh Z.A., Miletich R.S. et al. (2000) Fatigue in multiple sclerosis and its relationship to depression and neurologic disability. Mult. Scler., 6: 181–185.
• Chaudhuri A., Behan P.O. (2000) Fatigue and basal ganglia. J. Neurol. Sci., 179(1–2): 34–42.
• Chaudhuri A., Behan P.O. (2004) Fatigue in neurological di­sorders. Lancet, 363: 978–988.
• Colombo B., Martinelli-Boneschi F., Rossi P. et al. (2000) MRI and motor evoked potential findings in nondisabled multiple sclerosis patients with and without symptoms of fatigue. J. Neurol., 247(7): 506–509.
• Comi G., Leocani L., Rossi P. et al. (2001) Physiopathology and treatment of fatigue in multiple sclerosis. J. Neurol., 248(3): 174–179.
• Filippi M., Rocca M.A., Colombo B. et al. (2002) Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple sclerosis. Neuroimage, 15(3): 559–567.
• Krupp L.B. (2003) Fatigue in multiple sclerosis: definition, pathophysiology and treatment. CNS Drugs, 17(4): 225–234.
• Krupp L.B., Coyle P.K., Doscher C. et al. (1995) Fatigue the­rapy in multiple sclerosis: results of a double-blind randomized pa­rallel trial of amantadine, pemoline, and placebo. Neurology, 45: 1956–1961.
• Krupp L.B., La Rocca N.C., Muir-Nash J. et al. (1989) The fatigue severity scale applied to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Arch. Neurol., 46: 1121–1123.
• Krupp L.B., Pollina D.A. (1996) Mechanisms and management of fatigue in progressive neurological disorders. Curr. Opin. Neurol., 9: 456–460.
• Lee M., Reddy H., Johansen-Berg H. et al. (2000) The motor cortex shows adaptive functional changes to brain injury from multiple sclerosis. Ann. Neurol., 47: 606–613.
• Leocani L., Colombo B., Magnani G. et al. (2001) Fatigue in multiple sclerosis is associated with abnormal cortical activation to voluntary movement-EEG evidence. Neuroimage, 13: 1186–1192.
• Mainero C., Faroni J., Gasperini C. et al. (1999) Fatigue and magnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. J. Neurol., 246(6): 454–458.
• Multiple Sclerosis Council for Clinical Practice Guidelines (1998) Fatigue and multiple sclerosis: evidence-based management strategies for fatigue in multiple sclerosis. Paralyzed Veterans of America, Washington, DC (http://www.pva.org).
• Pantano P., Lannetti G.D., Caramia F. et al. (2002) Cortical motor reorganization after a single clinical attack of multiple sclerosis. Brain, 125: 1607–1615.
• Pelletier D., Grenier D., Lu Y. et al. (2001) Regional compa­rison of axonal damage in multiple sclerosis using whole supratentorial brain 3D spectroscopy imaging. Proc. Int. Soc. Magn. Reson. Med., 2: 985.
• Reddy H., Narayanan S., Arnoutelis R. et al. (2000) Evidence for adaptive functional changes in the cerebral cortex with axonal injury from multiple sclerosis. Brain, 123: 2314–2320.
• Rocca M.A., Falini A., Colombo B. et al. (2002) Adaptive functional changes in the cerebral cortex of the patients with nondisabling multiple sclerosis correlate with the extent of brain structu­ral damage. Ann. Neurol., 51: 330–339.
• Roelcke U. (2001) Pathophysiology of fatigue in multiple sclerosis. In: L.K.J. Kappos, E.W. Radu, K. Johnson et al. Multiple sclerosis tissue destruction and repair. Martin Dunitz Ltd, London, England, pp. 171–176.
• Roelcke U., Kappos L., Lechner-Scott J. et al. (1997) Reduced glucose metabolism in the frontal cortex and basal ganglia of multiple sclerosis patients with fatigue: a 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography study. Neurology, 48(6): 1566–1571.
• Sandroni P., Walker C., Starr A. (1992) Fatigue in patients with multiple sclerosis. motor pathway conduction and event-related potentials. Arch. Neurol., 49: 517–524.
• Tartaglia M.C., Narayanan S., Francis S.J. et al. (2004) The relationship between diffuse axonal damage and fatigue in multiple sclerosis. Arch. Neurol., 61: 201–207.
• van der Werf S.P., Jongen P.J., Lycklama A. et al. (1998) Fatigue in multiple sclerosis: interrelations between fatigue complaints, cerebral MRI abnormalities and neurological disability. J. Neurol. Sci., 160(2): 164–170.