Антидепрессанты второго поколения при лечении депрессии у взрослых. Резюме для клиницистов AHRQ1

Введение

Систематический обзор сравнительной эффективности и безопасности применения антидепрессантов второго поколения при лечении депрессии у взрослых был впервые опубликован в 2007 г. В его обновленную версию (Gartlehner G. et al., 2011a; b) включены результаты 248 клинических испытаний, опубликованные с января 1980 г. по январь 2011 г. В обзоре не рассматриваются вопросы нефармакологических методов лечения при депрессии, сравнительной эффективности антидепрессантов первого поколения или применения антидепрессантов второго поколения при лечении других расстройств оси I, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, биполярное расстройство, bulimia nervosa (нейрогенная булимия) или шизофрению.

Это резюме для клиницистов призвано предоставить информацию, необходимую для обсуждения с пациентами различных фармакологических вмешательств и способствующую принятию обоснованных решений, учитывающих также ценности и предпочтения пациентов. Представленные доказательства не следует рассматривать как клинические рекомендации или руководства.

Актуальность

Депрессивными расстройствами, включающими большое депрессивное расстройство (БДР), дистимию и субсиндромальную депрессию, страдает примерно каждый пятый житель США. В подходах к ведению пациентов с депрессивными расстройствами доминирует фармакотерапия. Ответа на лечение антидепрессантами — как первого, так и второго поколения — удается достичь примерно у 60% взрослых пациентов с БДР. Однако применение антидепрессантов первого поколения часто сопровождается возникновением непереносимых побочных эффектов, а также повышением риска возникновения неблагоприятных явлений при передозировке или при сочетанном применении с другими лекарственными средствами. Антидепрессанты второго поколения характеризуются более благоприятным профилем безопасности, а потому имеют важное значение при ведении пациентов с БДР.

В систематическом обзоре 2007 г. были обобщены существующие доказательные данные в отношении применения 12 антидепрессантов у взрослых пациентов с депрессией — их сравнительная антидепрессивная эффективность (Прим. ред.: в оригинале — «efficacy, effectiveness»² и безопасность (характеристика побочных эффектов), способность поддерживать ремиссию, эффективность в отношении сопутствующих расстройств, таких как тревога, бессонница и хронический болевой синдром. В обновленную версию обзора (2011) включены новые результаты сравнительных исследований, данные еще об одном препарате, а также сведения в отношении эффектов ряда включенных в обзор препаратов в зависимости от их формы выпуска (табл. 1).
Таблица 1  Список антидепрессантов второго поколения, рассматриваемых в систематическом обзоре 2011 г.

^IСИОЗС — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor — SSRI); ИОЗСиН — ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor — SNRI); СИОЗСиН — селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (Selective Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor — SSNRI).

^IIДесвенлафаксин не был включен в систематический обзор 2007 г., но включен в обновленный обзор 2011 г.

^IIIолько для препарата в форме с контролируемым высвобождением (CR — controlled release).

^IVТолько для препарата в форме с пролонгированным высвобождением (XR — extended release).

Выводы

Новые доказательства, представленные в актуальном систематическом обзоре 2011 г., поддерживают основные выводы предыдущей (2007) версии обзора. Так, антидепрессанты второго поколения, применяемые при лечении взрослых пациентов с БДР, обладают одинаковой эффективностью (effectiveness, efficacy)2 и сходными эффектами в отношении качества жизни пациентов.

Между эффектами отдельных препаратов существуют некоторые клинически значимые различия, касающиеся начала их действия или побочных эффектов и могут влиять на решение о выборе препарата. Например, миртазапин характеризуется более быстрым наступлением эффекта, но его применение ассоциируется с более выраженным увеличением массы тела. А при применении бупропиона частота возникновения побочных эффектов со стороны сексуальной сферы меньше по сравнению со многими другими препаратами сравнения.

Необходимо проведение дальнейших исследований для изучения возможных преимуществ или недостатков антидепрессантов второго поколения в различных подгруппах пациентов, а также в зависимости от наличия сопутствующих расстройств, таких как тревога, бессонница или хронический болевой синдром.

Результаты клинических исследований

Приводимые в реферате результаты систематических обзоров клинических исследований сопровождаются информацией об их доказательности. Используемые уровни доказательности, их обозначение и определение представлены в табл. 2.

Таблица 2 Шкала оценки доказательств

Тяжелое депрессивное расстройство

В целом антидепрессанты второго поколения обладают одинаковой эффективностью (efficacy, effectiveness)2 и сходными эффектами в отношении качества жизни пациентов. ●●○

У пациентов с БДР в возрасте ≥60 лет эффективность антидепрессантов второго поколения одинакова ●●○, но могут наблюдаться различия в отношении побочных эффектов ●○○.

При применении миртазапина наблюдается более быстрое наступление эффекта (1–2 нед) по сравнению с циталопрамом, флуоксетином, пароксетином и сертралином, но через 4 нед лечения частота ответа на лечение этими препаратами была одинаковой.  ●●○

Частота ответа на лечение и частота ремиссии одинаковы при применении флуоксетина в форме для приема 1–2 раза в сутки по сравнению с формой для приема 1 раз в неделю.  ●●○

Частота ответа на лечение одинакова при применении пароксетина IR (immediate release — немедленного высвобождения) и пароксетина CR (controlled release — контролируемого высвобождения).  ●●○

В одном исследовании установлена более высокая частота ответа на лечение при применении венлафаксина XR (extended release — пролонгированного высвобождения) по сравнению с венлафаксином IR (immediate release — немедленного высвобождения).●○○

Взрослые с дистимией или субсиндромальной депрессией

Ограниченные доказательства свидетельствуют об отсутствии различий в эффективности циталопрама и сертралина при применении у взрослых пациентов с субсиндромальной депрессией. ●○○

В отношении других исходов лечения антидепрессантами второго поколения пациентов с дистимией или субсиндромальной депрессией доказательные данные отсутствуют или не позволяют сделать определенные выводы. ○○○

Поддержание ремиссии

Большинство антидепрессантов второго поколения одинаково эффективны в поддержании ремиссии (профилактика обострений и рецидивов).  ●●○

Резистентная, или рефрактерная депрессия

Эффективность венлафаксина может быть несколько выше по сравнению с препаратами группы СИОЗС, однако результаты сравнительных исследований неоднородные.  ●○○

Лечение при сопутствующих расстройствах

Тревога

Антидепрессанты второго поколения одинаково эффективны при лечении пациентов с депрессией и сопутствующей тревогой.●●○

Улучшение показателей оценки тревоги было одинаково выраженным при применении различных антидепрессантов второго поколения у взрослых пациентов с депрессией. ●●○

Боль

Улучшение показателей выраженности болевого синдрома было одинаковым при применении пароксетина и дулоксетина у пациентов с депрессией. ●●○

Бессонница

В проведенных исследованиях установлена одинаковая эффективность ряда антидепрессантов второго поколения при бессоннице у пациентов с депрессией. ●○○

Приверженность лечению и его непрерывность

Показатели приверженности лечению были одинаковы при сравнении следующих препаратов ( ●●○):

• циталопрам и сертралин;
• бупропион и тразодон;
• бупропион SR (sustained release — замедленного высвобождения), с одной стороны, и флуоксетин, пароксетин или сертралин — с другой стороны;
• пароксетин IR (immediate release — немедленного высвобождения) и пароксетин CR (controlled release — контролируемого высвобождения).

Приверженность терапии была выше у пациентов с БДР, которых лечили флуоксетином в форме для приема 1 раз в неделю по сравнению с формой для приема 1–2 раза в сутки. ●○○

Пациенты с БДР чаще обращались за повторным рецептом на бупропион XL (extended release — пролонгированного высвобождения; назначается 1 раз в сутки. — Прим. ред.) по сравнению с бупропионом SR (sustained release — замедленного высвобождения; назначается 2 раза в сутки. — Прим. ред.). ●○○

Сравнение побочных эффектов

При применении различных антидепрессантов второго поколения частота возникновения побочных эффектов в целом сопоставима, однако существуют различия в отношении частоты возникновения специфических побочных явлений. ●●●

В зависимости от формы выпуска

Не выявлено различий в отношении побочных эффектов при применении флуоксетина в форме для приема 1–2 раза в сутки по сравнению с формой для приема 1 раз в неделю, а также венлафаксина IR (immediate release — немедленного высвобождения) по сравнению с венлафаксином XR (extended release — пролонгированного высвобождения). ● ●○

Тошнота и рвота

Частота возникновения этих побочных эффектов при применении венлафаксина на 52% выше по сравнению с классом СИОЗС.  ●●●

Частота возникновения тошноты при применении пароксетина IR (immediate release — немедленного высвобождения) может быть выше по сравнению с пароксетином CR (controlled release — контролируемого высвобождения). ●○○

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела более выражено при применении миртазапина по сравнению с циталопрамом, флуоксетином, пароксетином и сертралином (0,8–3,0 кг через 6–8 нед). ●●●

Диарея

Частота возникновения диареи на 8% выше при применении сертралина по сравнению с бупропионом, циталопрамом, флуоксетином, флувоксамином, миртазапином, нефазодоном, пароксетином и венлафаксином. ●●○

Сонливость

Частота возникновения сонливости на 16% выше при применении тразодона по сравнению с бупропионом, флуоксетином, миртазапином, пароксетином и венлафаксином. ●●○

Прекращение лечения

Из-за побочных эффектов чаще прекращали лечение пациенты, принимавшие дулоксетин (риск выше на 67%) и венлафаксин (риск выше на 40%), по сравнению с большинством СИОЗС. ●●●

Прекращение лечения из-за низкой эффективности реже всего отмечали при применении венлафаксина (риск ниже на 35%). ●●●

Симптомы отмены

Наиболее часто симптомы отмены (головная боль, головокружение, тошнота, тревога) отмечали после отмены пароксетина или венлафаксина. ●●○

Самая низкая частота возникновения симптомов отмены зарегистрирована при применении флуоксетина. ●●○

Сексуальная дисфункция

При применении бупропиона побочные эффекты со стороны сексуальной сферы регистрировали реже по сравнению с эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином и сертралином. ●●●

Побочные эффекты со стороны сексуальной сферы наиболее часто регистрируются при применении пароксетина по сравнению с другими СИОЗС (16 и 6% соответственно).●●○

Частота возникновения побочных эффектов со стороны сексуальной сферы у мужчин и женщин может различаться. ●○○

Суицидальность

Оценить сравнительный риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения при применении антидепрессантов второго поколения не представляется возможным из-за недостаточного количества данных. ○○○

Тяжелые побочные эффекты

Недостаточное количество данных не позволяет оценить сравнительный риск возникновения редких, но тяжелых побочных явлений, таких как судороги, кардиоваскулярные события, гипонатриемия, гепатотоксичность и серотониновый синдром. ○○○

Несравнительные данные в отношении сахарного диабета, переломов, кровотечений

В отношении антидепрессантов второго поколения существуют данные (уровень доказательности не определен):

• о повышении риска развития сахарного диабета после продолжительного (>24 мес) применения в средней или высокой дозе флувоксамина, пароксетина или венлафаксина;
• о повышении риска возникновения переломов (бедра и другой локализации, за исключением переломов предплечья или позвоночника) у пациентов, принимающих циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин в высокой дозе.
• о повышении риска возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при применении СИОЗС.

Перспективы дальнейших исследований

• Общая эффективность антидепрессантов второго поколения при лечении пациентов с дистимией и субсиндромальной депрессией.
• Различия в эффективности и безопасности в различных подгруппах пациентов, например у лиц старческого возраста или у пациентов с широко распространенной коморбидной патологией.
• Оптимальная продолжительность лечения антидепрессантами для поддержания ремиссии.
• Влияние дозы препарата на риск возникновения обострений и рецидивов.
• Эффекты замены препарата после успешного завершения острой фазы лечения или фазы продолжения терапии.
• Наиболее эффективные антидепрессанты второго поколения у пациентов с отсутствием ответа на лечение или с непереносимостью препаратов первой линии терапии.
• Сравнительная эффективность комбинированной и монотерапии антидепрессантами при терапевтически резистентной депрессии.
• Различия в исходах терапии антидепрессантами второго поколения в популяциях пациентов с сопутствующими тревогой, бессонницей, болевым синдромом или усталостью.
• Сравнительное изучение рисков возникновения при приеме антидепрессантов второго поколения редких, но серьезных побочных эффектов, таких как суицидальность, гипонатриемия, гепатотоксичность, судороги, кардиоваскулярные события и серотониновый синдром.

Вопросы для обсуждения с пациентами

• Преимущества различных антидепрессантов второго поколения в лечении при определенных симптомах.
• Как определить, что препарат «работает»?
• Потенциальные побочные эффекты и действия в случае их возникновения.
• Продолжительность применения антидепрессанта.
• Важность следования предписанному режиму лечения и чего можно ожидать в случае его прекращения, включая риск возникновения синдрома отмены.
• О необходимости проконсультироваться с лечащим врачом перед отменой любого лекарственного средства.
• Влияние антидепрессантов на сопутствующие расстройства, такие как тревога, бессонница или хронический болевой синдром.
• Влияние сопутствующей патологии и ее лекарственной терапии на исходы лечения при депрессии.

Список использованной литературы

• Воробьев К.П. (2013) Национальные агентства оценки технологий здравоохранения в экономически развитых странах. Укр. мед. часопис, 2(94): 162–172 (http://www.umj.com.ua/article/56865).
• Ефимцева Т.К., Спасокукоцкий А.Л., Миронова О.В. (ред.-сост.) (2002) Надлежащая клиническая практика. Глоссарий. Укр. мед. часопис, 2(28): 129–160 (http://www.umj.com.ua/uploads/archive/28/pdf/794_rus.pdf).
• Спасокукоцкий А.Л. (ред.-сост.) (2001) Глоссарий руководства для составителей Кокрановских обзоров. Версия 4.1. Укр. мед. часопис, 1(21): 115–135 (http://www.umj.com.ua/uploads/archive/21/pdf/972_rus.pdf).
• Юрьев К.Л. (2013а) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. I. Фармакотерапия при хроническом вирусном гепатите С у взрослых. II. Лекарственная терапия при ревматоидном артрите у взрослых. III. Лекарственная терапия при псориатическом артрите у взрослых. Укр. мед. часопис, 4(96): 121–129 (http://www.umj.com.ua/article/63653).
• Юрьев К.Л. (2013б) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. IV. Болезнь-модифицирующие антиревматические препараты при ювенильном идиопатическом артрите у детей. V. Фармакологические вмешательства для профилактики остеопоротических переломов. VI. Ведение пациентов с хронической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. VII. Добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II к стандартной терапии при стабильной ишемической болезни сердца: преимущества и недостатки. Укр. мед. часопис, 6(98): 84–93 (http://www.umj.com.ua/article/68599).
• Юрьев К.Л. (2014а) Обзоры сравнительной эффективности медицинских вмешательств AHRQ. Резюме для клиницистов. VIII. Лекарственная терапия при приступе мигрени в условиях отделений неотложной помощи. IX. Лечение при синдроме беспокойных ног. X. Подкожная и сублингвальная иммунотерапия при аллергическом рините/риноконъюнктивите и бронхиальной астме. Укр. мед. часопис, 1(99): 108–116 (http://www.umj.com.ua/article/71274).
• Юрьев К.Л. (2014б) Профилактика венозной тромбоэмболии в хирургической ортопедии. Резюме для клиницистов AHRQ. Укр. мед. часопис, 4 березня [Електронна публікація] (http://www.umj.com.ua/article/71923).
• Gartlehner G., Hansen R.A., Morgan L.C. et al. (2011a) Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); Comparative Effectiveness Reviews, No. 46 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83442).
• Gartlehner G., Hansen R.A., Morgan L.C. et al. (2011b) Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression: An Update of the 2007 Comparative Effectiveness Review, Comparative Effectiveness Review No. 46. Prepared by the RTI International–University of North Carolina Evidence-based Practice Center, Contract No. 290-2007-10056-I. AHRQ Publication No. 12-EHC012-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (http://www.effectivehealthcare.ahrq.gov/secondgenantidep.cfm).
• John M. Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science (2012) Second-Generation Antidepressants for Treating Adult Depression: An Update. In: Comparative Effectiveness Review Summary Guides for Clinicians [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2007– (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK99902).